ПІДРУЧНИК ІМУНОЛОГІЯ - Меркьюрі Поділля 2013

ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІМУННОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

Антибіотикотерапія імунодефіцитних станів

Результат інфекційного процесу залежить від властивостей патогена і імунної відповіді (імунокомпетентність, імунопатологія, рівень запалення і т.д.).

Умовно-патогенні мікроби не викликають хвороби у більшості людей і є нормальними мешканцями шкіри і слизових оболонок. Причина їх активації - недостатня резистентність організму - імунодефіцит. Тому основою інфекційно-запальних хвороб у імуноскомпрометованих людей служать природжені або придбані, гострі і хронічні імунодефіцитні стани, які створюють сприятливі умови для розмноження мікробів, що у нормі постійно елімінуються чинниками імунітету. Прикладом поширеного гострого імунодефіциту є синдром простуди, коли на фоні гіпотермії організму пригнічується природна резистентність до умовно-патогенних мікробів.

Для різних імунодефіцитних станів характерний певний спектр мікроорганізмів, що викликають інфекційне захворювання.

Недостатність гуморального імунітету. Діти з вродженою чи набутою гіпогамаглобулінемією або дефіцитом окремих компонентів комплементу, а також зі СНІДом - схильні до інфекцій, викликаних піогенними некапсульованними мікроорганізмами (пневмококи, менінгококи, H.influenzae тип В або нетиповані штами, стафілококи).

Недостатність клітинного імунітету. Т-лімфоцити та їх ефекторні клітини відіграють важливу роль в захисті організму від внутрішньоклітинних бактерій, в т.ч. Salmonella, Listeria spp., Nocardiaspp., грибів, деяких вірусів і Pneumocystic carinii.

Нейтропенія - небезпечний поріг для розвитку інфекцій виникає при зниженні рівня гранулоцитів в крові менше 1000/мкл, високий ризик - <500/мкл, дуже високий ризик - <100/мкл. Нейтропенічна лихоманка характеризується підвищенням температури тіла і виникає найчастіше при зниженні кількості нейтрофілів менше 0,5 х 109/л. Лихоманка у пацієнтів з нейтропенією в 80% випадків пов'язана з розвитком інфекції.

Найбільш частими бактеріальними збудниками інфекції у пацієнтів з нейтропенією є аеробні грампозитивні коки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококи, ентерококи); грамнегативні палички (Е.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa), а також грампозитивні мікроорганізми, що пов'язано з використанням в/в пристроїв, порушенням цілісності слизових оболонок при хіміотерапії, проведенням антибіотикопрофілактики фторхінолонами та іншими антибіотиками. У пацієнтів, які отримували антибіотики широкого спектру дії, частими збудниками вторинних і, меншою мірою, первинних інфекцій є гриби (Candida spp., Aspergillus spp.).

Аспленія і функціональний аспленізм приводять до схильності до блискавичної течії інфекційних захворювань, викликаних пневмококами, менінгококами і H.influenzae типу В.

При тяжких порушеннях функції печінки підвищений ризик бактеріємії, спричиненій E.coli та іншими грамнегативними ентеробактеріями, а також грибами.

Хворі з нефротичним синдромом схильні до інфекцій, викликаних пневмококами, грамнегативними паличками і H.influenzae типу В. У них високий ризик розвитку септичного перитоніту.

Тому основним лікувальним заходом служить антибактеріальна терапія, зокрема, використання антибіотиків. Однак спроби «стерилізувати» хворого антибактеріальними засобами ведуть до дисбактеріозів, мікозів, до виникнення вірулентних штамів мікробів, резистентних до багатьох антибіотиків, а також хронізації запальних процесів, що створює нові проблеми. Отже, антибактеріальна терапія в багатьох випадках не тільки не виліковує хворого, але, навпаки, сприяє переходу процесу в рецидивуючий, хронічний через порушення ендоекології організму.

Мікробіологічні та фармакодинамічні фактори, що визначають клінічний ефект антибіотикотерапії. При плануванні антибактеріальної терапії та прогнозуванні її ефективності зазвичай використовують дані бактеріологічного дослідження з метою ідентифікації виду мікроорганізму - збудника інфекційного процесу і визначення його чутливості. У той же час передбачити клінічний ефект антибактеріального препарату у конкретного хворого досить складно, тому що є багато факторів, які в кінцевому підсумку впливають на можливі результати антибактеріальної терапії - одужання, відсутність ефекту або рецидив захворювання. Ці фактори можна розподілити на три групи:

- фактори макроорганізму - імунна система людини та її взаємодія зі збудником і антибіотиком;

- фармакодинамічні фактори взаємодії антибіотика і мікроорганізму в умовах макроорганізму - бактерицидну дію, активність в субінгібуючих концентраціях, постантибіотичний ефект;

- фармакокінетичні фактори.

Антибіотики й імунітет. Одним з найважливіших факторів, що визначають результат інфекції поряд з етіотропної антибіотикотерапією, є імунна система людини. У хворих з набутими або уродженими імунодефіцитними станами інфекції можуть розвиватися блискавично, характеризуватися швидкопрогресуючою течією, при цьому ефективність антибактеріальних препаратів у них істотно знижена. Для багатьох імунодефіцитних станів характерний розвиток певних інфекцій: наприклад, пневмонія, викликана Pneumocystis carinii, у хворих на СНІД, пневмококовий сепсис після спленектомії.

Із сказаного виходить, що без відновлення реактивності організму, пригнічення тільки мікрофлори часто є недостатнім для повного одужання. Більш того, багато антибактеріальних засобів пригнічують імунітет, створюють умови для контамінації організму резистентними до антибіотиків штамами. Ще більш посилює проблему поширене «профілактичне» застосування антибактеріальних засобів при вірусних інфекціях. Основні шляхи вирішення проблеми: одночасне застосування антибіотиків і засобів, що нормалізують пригніченні ланки системи імунітету; додаткове застосування засобів імунореабілітації; максимальне збереження і відновлення ендоекології організму. В даний час дуже актуальна розробка схем застосування антибіотиків при імунодефіцитах, що зустрічаються як у новонароджених, так і у дорослих при лікуванні цитостатиками, гормонами і при інших впливах.

В останні роки активно розробляються і впроваджуються в клінічну практику методи стимуляції і корекції порушеного імунітету: вакцини для профілактики і лікування інфекцій, замісна терапія імуноглобулінами, стимуляція гранулоцитів факторами зростання. Останній метод широко застосовується при профілактиці інфекційних ускладнень у хворих з нейтропенією, а також при антибактеріальній терапії у хворих з імунодефіцитними станами, при опіковій травмі, спленектомії, в якості додаткового впливу з метою активації зрілих гранулоцитів.

Можливі види впливу антибіотиків на імунну відповідь: пов'язані з лізисом або пошкодженням бактерій і обумовлені прямим впливом на клітини імунної системи.

1. Ефекти, опосередковані пошкодженими бактеріями:

- пригнічення синтезу клітинної стінки (пеніциліни, кліндацимін, цефалоспоріни, карбапенеми та ін.);

- зниження стійкості бактерійних клітин до дії бактерицидних чинників лейкоцитів і макрофагів, таких як лізоцим, катіонні білки, протеїнази, лактоферин, пептиди і білки Дезінтегруючі мембрани;

- пригнічення синтезу білка (макроліди, ріфампіцин, тетрациклін, фторхінолони та ін.) викликає зміни клітинної мембрани мікроорганізмів і можуть підсилювати фагоцитоз за рахунок зниження експресії на поверхні бактерійних клітин білків з антифагоцитарними функціями, що є позитивним фактором зниження потреби в опсоніни та посилення фагоцитозу (в той же час ці антибіотики пригнічують імунну відповідь у зв'язку з порушенням синтезу білка у клітинах системи імунітету);

- дезінтеграція мембрани грамнегативних бактерій і підвищення її проникності (аміноглікозиди, поліміксин В) збільшує чутливість мікроорганізмів до дії бактерицидних чинників.

2. Ефекти антибіотиків, що обумовлені звільненням з мікроорганізмів при їх руйнуванні біологічно активних речовин: ендотоксинів, екзотоксинів, глікопептидів та ін. Невеликі дози ендотоксинів необхідні для нормального розвитку імунітету, сприятливо впливають, стимулюють неспецифічну резистентність до бактерійних і вірусних інфекцій, а також до раку. Це видно на прикладі кишкової палички, яка є нормальним мешканцем кишечника. При її руйнуванні виділяється невелика кількість ендотоксину, що стимулює місцевий і загальний імунітет. Можливо, ця стимуляція імунітету служить одним з основних механізмів відновлення імунореактивності при численних імунодефіцитах, що виявляються як інфекції за участю умовнопатогенних мікроорганізмів. Тому при таких затяжних інфекціях часто ефективні препарати бактерійних ліпополісахаридів - продигіозан, пірогенал і лікопид. Проте при тяжкій інфекції і виділенні великої кількості ендотоксину в потік крові, індуковані ним цитокіни (ІЛ-1, ФНП-α) можуть викликати пригнічення фагоцитозу, виражений токсикоз аж до токсико-септичного шоку з падінням серцево- судинної діяльності. З іншого боку, інтенсивний лізис великої кількості бактерій і виділення ендотоксинів, може привести до побічних реакцій, типу Джаріша-Герксгеймера.

Слід зазначити, що вплив антибіотиків на специфічні і неспецифічні захисні реакції макроорганізму є важливим компонентом протиінфекційної резистентності.

Ендотоксин відіграє ключову роль в патогенезі септичного шоку, запускаючи каскад реакцій, які приводять до активації або звільнення ендогенних фізіологічно активних субстанцій. Вільний ендотоксин утворює комплекс з циркулюючим в крові, ЛПС-зв'язуючим білком. Вплив цього комплексу на лейкоцити та макрофаги викликає виділення TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, простагландинів, тромбоксанів, інтерферону, фактору, активуючого тромбоцити, NO і H₂O₂. Взаємодія цих медіаторів з тканинами-мішенями обумовлює ряд ефектів генералізованої запальної відповіді, клінічно спостережуваної як синдром сепсису.

Ефекти, обумовлені прямим впливом антибіотиків на систему імунітету:

- бета-лактамні антибіотики підсилюють фагоцитоз і хемотаксис лейкоцитів, але у великих дозах можуть пригнічувати антитілоутворення і бактерицидність крові;

- цефалоспорини, зв'язуючись з нейтрофілами, підвищують їх бактерицидність, хемотаксис і окислювальний метаболізм у хворих з імунодефіцитами. Під впливом цефодизіма спостерігається збільшення співвідношення CD4/CD8, бласттрансформації, стимуляція синтезу антитіл, функції нейтрофілів;

- гентаміцин знижує фагоцитоз і хемотаксис гранулоцитів і реакцію бласттрансформації лімфоцитів. Аміноглікозиди краще, ніж бета- лактами проникають в лейкоцити, але імуномодулюючі ефекти в цілому слабкіше;

- макролідита азаліди (еритроміцин, рокситроміцин і азитроміцин) накопичуються в лейкоцитах, стимулюють функції фагоцитів, бактерицидність, адгезію та хемотаксис, синтез цитокинів (IL-1 та ін.), завдяки яким вони проникають у вогнище запалення. Показано також, що макроліди (зокрема, рокситроміцин, і в меншій мірі кларитроміцин та азитроміцин) зменшують продукцію макрофагами цитокінів (IL-1) i TNF-α, що знижує небажані наслідки виділення ендотоксину (ендотоксичний шок) при взаємодії антібіотика і бактеріальної клітини;

- мідекаміцин (макропен) при пневмонії нормалізує фагоцитоз, рівень IgA, експресію макрофагів, активність лімфоцитів;

- рифампіцин підвищує адгезію, фагоцитоз, хемотаксис і синтез антитіл;

- фторхінолони підсилюють проліферацію клітин імунної системи, підвищують синтез IL-2, фагоцитоз і бактерицидність;

- тетрациклін, доксициклін пригнічують фагоцити і синтез антитіл.

Імуномодулюючі ефекти антибіотиків на систему імунітету можуть

приводити до розвитку алергічних реакцій. Основою служить взаємодія антибіотику як гаптену з клітинами системи імунітету і активація специфічної імунної відповіді. Алергічні реакції часто перешкоджають позитивним ефектам антибіотиків, тому що в підсумку призводять до пригнічення протиінфекційного статусу.

Таким чином, можна виділити наступні імуномодулюючі ефекти антибіотиків:

- прямі стимулюючі ефекти на клітини системи імунітету та їх метаболізм;

- прямі пригнічують ефекти на деякі ланки системи імунітету;

- непрямі ефекти, опосередковані виділенням ендотоксин з зруйнованих бактерій;

- реакції специфічної імунної гіперчутливості до антибіотиків, що знижують їх антибактеріальну дію.

Фармакодинамічні фактори. Серед фармакодинамічних факторів, що мають важливе значення при лікуванні бактеріальної інфекції, слід виділити постантибіотичний ефект і проантибіотичний ефект, або ефект субінгібуючих концентрацій.

Постантибіотичний ефект (ПАЕ) визначають як тривале придушення зростання бактерій in vitro при видаленні антибіотика з інкубаційного середовища. Стосовно клініки він може мати значення в поясненні того факту, що деякі антибіотики проявляють ефективність при більш тривалих інтервалах дозування у порівнянні з розрахованими на підставі значень їх періоду напіввиведення. ПАЕ виявлений у різних антибактеріальних засобах, найбільш тривалий він у аміноглікозидах і макролідах, менш виражений у фторхінолонах і практично відсутній у беталактамах. У період ПАЕ мікроорганізми in vitro більш схильні до бактерицидної дії нейтрофілів. Дані ефекти показані на прикладі дії спіраміцину на стрептококи та стафілококи в фазу ПАЕ.

Проантибіотичний ефект, або ефект субінгібуючих концентрацій характеризується тим, що в концентраціях, що не досягають значень мінімальних пригнічуючих (МПК), антибіотики, не надаючи бактерицидної або бактеріостатичної дії, можуть впливати на структуру і функціональну активність бактеріальної клітини. Деякі антибактеріальні засоби в субінгібуючих концентраціях змінюють морфологію бактеріальної клітини, знижують вірулентність бактерій і роблять їх більш схильними до фагоцитозу макрофагами і нейтрофілами. Найважливішим ефектом субінгібіруючих концентрацій антибактеріальних препаратів є порушення зовнішньої мембрани мікробної клітини, а також зниження продукції факторів вірулентності (адгезинів, токсинів та ін.).

При концентраціях, що перевищують МПК, деякі антибактеріальні препарати виявляють бактерицидну дію. Характер дії антибіотику на мікробну клітину (бактерицидний або бактеріостатичний) залежить від багатьох факторів (вид мікроорганізму, рН середовища, концентрації антибіотика та ін.) Наприклад, макролідні антибіотики характеризуються бактеріостатичною дією, проте відносно деяких мікроорганізмів (стрептококи групи А, пневмококи) відзначаються бактерицидний ефект при концентраціях, що в 2-4 рази перевищують МПК. Наявність у антибіотика бактерицидної активності принципово важливо при лікуванні хворих з імунодефіцитом або при локалізації інфекції у місці, де обмежені можливості власних захисних сил організму (наприклад, інфекції центральної нервової системи). Залежність бактерицидної дії антибіотика від його концентрації є важливим фактором, яким визначається оптимальний режим дозування.

Фармакокінетичні фактори. Найбільш важливими фармакокінетичними параметрами антибактеріального препарату, що мають практичне значення, є: біодоступність - частка препарату, що потрапив в кров, від введеної дози; Смакс - максимальна концентрація в крові; Тмакс - час досягнення Смакс; Т1/2 - період напіввиведення; Vd - об'єм розподілу препарату; AUC - площа під кривою "концентрація в крові - час".

У деяких ситуаціях фармакокінетичні причини можуть пояснювати неуспіх антибактеріальної терапії. Прикладом може служити порушення всмоктування антибіотиків при прийомі всередину після певних хірургічних операцій, при ураженні слизових оболонок на тлі протипухлинної хіміотерапії, а також зниження біодоступності фторхінолонів при одночасному прийомі антацидів. Причинами неефективності також можуть бути недостатньо гарне проникнення антибактеріальних препаратів в тканини і клітини макроорганізму (наприклад, клінічна неефективність беталактамів при легіонельозі через нездатність цих препаратів проникати всередину клітини). Встановлено, що секреція антибактеріальних засобів в жовч значно знижується при обструкції жовчних шляхів, що може обумовити клінічну неефективність препарату навіть при високій чутливості до нього збудників in vitro.

Зв'язок між фармакокінетичними і фармакодинамічних ефектами антибактеріальних засобів. На підставі експериментальних досліджень in vitro та in vivo показана можливість встановлення кількісної залежності між концентраціями антибактеріальних засобів в крові/тканинах і виразністю клінічного ефекту, і тим самим зроблена спроба передбачення клінічної ефективності препарату. Ця залежність має різні характеристики для різних класів антимікробних засобів.

Для беталактамних антибіотиків перевищення певних концентрацій препарату в крові не супроводжується подальшим посиленням його бактерицидної дії. Загальна кількість убитих мікроорганізмів знаходиться в прямій залежності від часу, протягом якого концентрації антибіотика в крові перевищують значення МПК. Враховуючи відсутність у беталактамів значимого ПАЕ, найбільш важливим для досягнення клінічного ефекту є підтримка між введеннями антибіотика сироваткових концентрацій, що перевищують МПК. На підставі експериментальних досліджень invivo було встановлено, що для досягнення адекватного клінічного ефекту концентрації, що перевищують МПК, повинні підтримуватися протягом мінімум 50% інтервалу між дозами при застосуванні карбапенемів і пеніцилінів та близько 65% при застосуванні цефалоспоринів. Дотримання адекватних інтервалів між дозами беталактамних антибіотиків особливо важливо при лікуванні важких інфекцій, наприклад, у відділеннях інтенсивної терапії. З метою вивчення адекватності режиму дозування антибіотика необхідно зіставити рівень концентрацій препарату перед черговим введенням (можна використовувати дані довідкової літератури) із значенням МПК для виділеного збудника. Якщо концентрації антибіотика в цей період перевищують або дорівнюють отриманого значення МПК, то режим дозування адекватний, якщо концентрації менше значень МПК, то необхідно збільшити кратність введення антибіотика.

Для аміноглікозидів характерна швидка бактерицидна дія, причому вираженість її прямо залежить від концентрацій препарату в крові. Враховуючи наявність у аміноглікозидів вираженого ПАЕ, для досягнення максимального клінічного ефекту доцільно збільшення разової дози, при цьому інтервали між дозами мають менше значення. Це пояснює сучасні рекомендації щодо введення всієї добової дози аміноглікозидів в один прийом.

Клінічна ефективність фторхінолонів є функцією не тільки величини Смакс, але і часу, протягом якого концентрації антибіотика в крові перевищують МПК. В експериментальних та клінічних дослідженнях встановлено, що параметром, найбільш точно прогнозуючим ефективність фторхінолонів, є відношення величини площі під кривою "концентрація-час" до значення МПК (AUC/МПК). Показано, що адекватний клінічний ефект при застосуванні ципрофлоксацину може бути досягнутий при значеннях AUC/МПК, що перевищують 100. Схожа залежність виявлена при клінічному вивченні ломефлоксацину.

Слід підкреслити, що дані мікробіологічних досліджень in vitro залишаються серйозною основою для проведення раціональної антибактеріальної терапії. Однак не тільки вони в кінцевому підсумку визначають результати антибактеріальної терапії хворого. Взаємодія між антибіотиком, мікроорганізмом і макроорганізмом має складний, комплексний характер, що не піддається точному кількісному аналізу або якісному опису. Дослідження в цьому напрямку мають важливе значення в розумінні механізмів дії антибактеріальних препаратів з метою підвищення ефективності лікування бактеріальних інфекцій.