ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ - В. А. Галынкин - 2015

ЧАСТЬ II. АНТИМИКРОБНЫЕ АГЕНТЫ

ГЛАВА 12. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ

12.1 Химиотерапия инфекционных заболеваний

Термин «химиотерапия» относится к лечению инфекционных болезней путем системного применения антибиотиков или других лекарственных препаратов (табл. 26). В ее основе лежит избирательное действие химиотерапевтического препарата, подавляющего размножение патогенного микроорганизма без нарушения функций организма хозяина, что помогает его защитным силам справиться с инфекцией.

Химиотерапевтический препарат будет эффективным при следующих условиях:

1) при его использовании для лечения или профилактики заболевания, вызванного чувствительным к данному препарату микроорганизмом;

2) при достижении в тканях его концентрации, достаточной для подавления роста инфицирующего агента;

3) при достаточно продолжительном периоде лечения;

4) при отсутствии тяжелых побочных реакций.

Терапевтическое действие препарата обеспечивают следующие факторы: сохранение стабильности структуры при введении в организм, скорость абсорбции и элиминации, способность к проникновению в ткани и биологические жидкости. Основными критериями оценки эффективности антимикробных препаратов являются терапевтический индекс и достижимая концентрация в сыворотке.

Терапевтический индекс — частное от деления величины минимальной токсической дозы препарата на величину минимальной дозы, проявляющей антимикробную активность; более высокое значение соответствует большей эффективности препарата.

Достижимая концентрация в сыворотке — величина, зависящая от массы тела пациента, дозы препарата, способа и схемы введения и скорости его элиминации из организма. Этот показатель не отражает концентрацию препаратов в тканях организма, которая может значительно превышать концентрацию в сыворотке.

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе химиотерапевтического средства, представлены в таблице 23, ниже приводится более подробное описание выделенных факторов.

Таблица 23. Факторы, которые необходимо учитывать при назначении химиотерапевтического препарата

12.2 Микробиологический фактор

Природа инфицирующего агента и его чувствительность к химиотерапевтическим препаратам является основой для их выбора. Следует также учитывать возможность развития резистентности возбудителя в процессе инфекционного заболевания. Поэтому в идеальных условиях микробиологический анализ должен предшествовать назначению терапевтического средства. Однако на практике в большинстве случаев необходимо начинать лечение до получения антибиотикограмм, выбирая лекарственный препарат на основании клинических признаков заболевания и, назначая подходящий антибиотик уже после определения чувствительности микробиоты данного больного. Важно помнить, что инфекционный материал для анализа должен быть собран до начала лечения.

Бывают ситуации, когда лекарственный препарат выбрать трудно, поскольку заболевания одного типа могут быть вызваны несколькими микроорганизмами (например, септицемии, бактериальные пневмонии) или микроорганизмами, чувствительными к нескольким антибиотикам, так что выбор препарата должен основываться на клинических и фармакологических данных.

12.3 Фармакологический фактор

Химиотерапевтические препараты эффективны только в том случае, если они присутствуют в очаге инфекции в концентрации, обеспечивающей подавление роста микроорганизма. Дозы и интервалы между приемами подбираются на основании тщательного фармакологического и клинического исследования и должны гарантировать выполнение этого условия. Низкие дозы препарата и большие интервалы между его введениями делают лечение неэффективным и приводят к развитию микробной резистентности.

Продолжительность лечения определяется клиническим опытом. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидивам заболевания, развитию его осложнений.

12.4 Токсикологический фактор и побочное действие

Химиотерапевтические препараты в применяемых дозах малотоксичны и нетоксичны, хотя некоторые из них вызывают побочные действия, например, ототоксическое у аминогликозидов или фотосенсибилизирующее у тетрациклинов. Основным побочным действием антибиотиков является дисбактериоз в результате подавления нормальной микробиоты, в основном, кишечника. Результатом этого может явиться авитаминоз и вторичная инфекция, например, кандидоз. Поэтому антибактериальные антибиотики часто назначают совместно с противогрибковыми (нистатин) и витаминами.

Кроме того, все лекарственные препараты могут вызывать иммунный ответ с появлением аллергических реакций. Частота и интенсивность таких реакций зависит как от вида антибиотика, так и от индивидуальной чувствительности пациента. Больному, у которого хоть раз отмечалась аллергическая реакция к данному антибиотику, никогда нельзя назначать повторно этот препарат или препараты той же химической группы, но это не служит противопоказанием к применению препаратов других групп.

12.5 Эпидемиологический фактор и резистентность

Проблемы возникновения резистентных и полирезистентных штаммов микроорганизмов рассматриваются в главе 13. Врач должен быть в курсе самых последних данных о распространенности бактерий, устойчивых к разным антибиотикам, в том географическом регионе, где он работает. Если врач знает, что 80% популяции стафилококков в его регионе устойчивы к пенициллину, он не назначит этот антибиотик для лечения стафилококковой инфекции, если только сначала не будет установлено, что культура, выделенная от больного, чувствительна к пенициллину.

Распространенность устойчивости к антибиотику для данной бактериальной популяции не остается постоянной, а изменяется в зависимости от того, насколько широко используется антибиотик в данном регионе: частота устойчивых штаммов увеличивается при увеличении интенсивности использования антибиотика.

Частота штаммов с трансмиссивной устойчивостью зависит от плотности микробной популяции, поэтому наибольшая частота резистентных и полирезистентных штаммов наблюдается в больницах (госпитальные штаммы), где больше всего используются антимикробные препараты, а плотность микробной популяции максимальна.

12.6 Профилактическое использование химиотерапевтических препаратов

Учитывая возможность развития нежелательных побочных реакций (см. выше), профилактическое применение антибиотиков можно считать целесообразным только в том случае, если выполняются следующие положения.

1. Наличие условий, в которых действительно можно ожидать развития данного заболевания. Примерами могут служить:

а) обширные ожоги (заражение Staphylococcus aureus или Pseudomonas aeruginosa);

б) такие хирургические операции, как ампутация нижней конечности (анаэробная инфекция, вызываемая Clostridium perfringens), операции на сердце (эндокардиты, вызываемые S. aureus), стоматологические операции у больных с протезом клапана сердца;

в) стрептококковые инфекции горла, инфекции почек, ревматоидный полиартрит;

г) наличие менингококков и Haemophilus influenzae у здоровых носителей. Этот список далеко не полон, можно привести множество других примеров.

2. Правильный выбор препарата с учетом чувствительности к нему возбудителя заболевания. Возможно, как системное, так и местное применение (при ожогах, при хирургических операциях).

3. Правильное время введения, обеспечивающее нахождение антимикробного препарата в очаге инфекции именно в то время, когда она может начаться. Если это время трудно предсказать, например, момент наступления рецидива при ревматоидном полиартрите, лекарственный препарат следует применять длительное время.

12.7 Комбинированное применение химиотерапевтических препаратов

Одновременное применение двух или более химиотерапевтических препаратов можно считать целесообразным по следующим причинам.

1. Снижение частоты появления резистентных штаммов. Для достижения этой цели следует применять препараты с разными механизмами действия (имеющие разные мишени в микробной клетке), иначе мутации, обусловливающие устойчивость к одному препарату, приведут к развитию устойчивости к другому препарату с аналогичным механизмом действия.

2. Расширение антибактериального спектра при лечении смешанных инфекций или тяжелых инфекций неизвестной этиологии. В этом случае препараты должны иметь различающиеся антибактериальные спектры действия, чтобы суммарный спектр был достаточно широким.

3. Снижение дозы компонентов в смеси может быть достигнуто при их синергидном эффекте, тогда возможно уменьшение дозы потенциально токсичного препарата.

4. Увеличение терапевтической эффективности. При совместном применении антимикробных препаратов могут наблюдаться эффекты трех типов: синергизм, аддитивность и антагонизм. При синергизме результат совместного действия препаратов превосходит суммарный результат действия каждого из них в отдельности. Аддитивность означает, что эффект комбинации равен сумме эффектов компонентов. В случае антагонизма один из компонентов смеси снижает эффективность другого. Биохимические основы этих явлений можно определить, зная механизм действия антимикробных агентов. Например, антагонизм между пенициллином и тетрациклином связан с тем, что пенициллин действует только на растущие бактерии. Тетрациклин блокирует рост, поддерживая бактерии в физиологической фазе, когда они нечувствительны к пенициллину.

Типичным примером синергизма является комбинация двух антиметаболитов — сульфонамидов и триметоприма, когда синергизм обусловлен двойным метаболическим блоком (см. гл. 10). При наличии синергизма концентрация каждого препарата в смеси, необходимая для подавления роста микроорганизмов, меньше, чем подавляющая рост концентрация каждого из них в отдельности. Однако необходимо, чтобы фармакокинетические свойства двух компонентов обеспечивали сохранение в очаге инфекции таких концентраций каждого из них, при которых наблюдается синергизм. Кроме того, комбинации препаратов могут отличаться по характеру токсичности от компонентов, используемых раздельно, а присутствие одного препарата может влиять на фармакокинетику другого. Поэтому каждую новую комбинацию следует рассматривать как новый лекарственный препарат и исследовать его токсикологию и фармакокинетику.

12.8 Применение антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний

Антибиотики по спектру своего действия подразделяются на антибактериальные, антифунгальные, антипротозойные и противовирусные. В данном разделе представлены материалы о терапевтическом применении антибактериальных антибиотиков, т. к. средства для лечения других инфекционных заболеваний рассмотрены в соответствующих разделах (часть I).

Существует несколько поколений антибиотических препаратов, различающихся по спектру своего действия, способности воздействовать на резистентные штаммы микроорганизмов и фармакологическим свойствам. В соответствии с этим их рекомендуют применять при определенных инфекционных заболеваниях (рис. 43, 44, 45).

Большинство антибиотиков оказывает бактерицидное действие (табл. 19), но применяют и антибиотики, оказывающие бактериостатическое действие (левомицетин, тетрациклины, макролиды), поскольку защитные силы организма способствуют уничтожению возбудителя, размножение которого подавлено химиотерапевтическим агентом.

12.9 Применение синтетических химиотерапевтических препаратов.

Синтетические химиотерапевтические препараты подобно антибиотикам отличаются избирательностью своего действия, которая зависит от наличия специфической мишени в клетках инфекционного агента, определяющей спектр антимикробного действия препарата и его терапевтическое применение (табл. 24) [25]. В таблице указаны только основные антибактериальные препараты; вещества с антивирусной, антифунгальной и антипротозойной активностью рассматриваются в соответствующих разделах.

Таблица 24. Применение антибактериальных синтетических химиотерапевтических препаратов

12.10 Применение антибиотиков в сельском хозяйстве

В ветеринарии антибиотики используют как для индивидуального лечения, так и для массовой обработки животных.

Индивидуальное применение практикуется при лечении как мелких (кошек, собак и т. п.), так и крупных домашних животных (коров, лошадей, овец и т. п.), страдающих от инфекционных заболеваний (пневмонии, бронхиты, маститы, кишечные инфекции и т. д.).

При лечении мелких животных применяются те же принципы, что и в химиотерапии инфекционных заболеваний человека и используются те же

лекарственные препараты. При лечении крупных животных тоже используются принципы химиотерапии человека, но, если животное служит источником пищевых продуктов, необходимо отменять антибиотики заранее перед убоем, чтобы они не попали в пищу. При большинстве заболеваний животных применяют как ветеринарные (гризин, бацитрацин), так и медицинские (стрептомицин, пенициллины, левомицетин, тетрациклины) антибиотики и другие химиотерапевтические препараты (сульфонамиды, нитрофураны).

Профилактическая массовая обработка может проводиться для всех животных в данном хозяйстве, тогда как массовое лечение только на ферме, где появилось инфекционное заболевание. При этом антибиотики дают с кормом или питьевой водой.

Массовая обработка позволяет прервать инфекционный цикл, уничтожить очаг инфекции, бороться как с активной формой заболевания, так и с бессимптомными инфекциями.

Антибиотики широко используются в качестве добавок к корму для увеличения скорости роста животных, связанной с их влиянием на микробиоту кишечника. Предполагают, что антибиотики подавляют образование токсинов кишечными бактериями, подавляют рост потенциально патогенных бактерий и микроорганизмов, разрушающих и потребляющих важные компоненты пищи животных, и стимулируют рост бактерий, синтезирующих витамины и другие полезные вещества, что приводит к изменению физиологии животных. В России в качестве кормовых добавок используют гризин и бацитрацин.

Однако массовое использование антибиотиков в животноводстве может привести к последствиям, опасным для здоровья человека и животных. Бактериологические последствиясвязаны с отбором и распространением полирезистентных штаммов микроорганизмов; фармакологические последствия — с накоплением в продуктах животноводства антибиотиков, способных вызывать аллергические или другие отрицательные реакции у человека.

Некоторые антибиотики используют для защиты растений от заболеваний, вызванных фитопатогенными бактериями (стрептомицин против Erwinia, Xanthomonas, Pseudomonas) и грибами (циклогексимид, касугамицин, ауреофунгин).