ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 8. Источники разнообразия антигенраспознающих структур

МАСШТАБЫ РАЗНООБРАЗИЯ

Репертуар специфичности ТкР создается благодаря простым комбинациям V-, D- и J-сегментов, вставкам добавочных нуклеотидов («N-региональная вариабельность»), варьированию позиций при стыковке генных сегментов и рамок считывания D-сегментов. В частности непостоянно число нуклеотидов, разделяющих после рекомбинации гаметные V- и J-сегменты; оно соответствует примерно 6—15 аминокислотным остаткам V-области β-цепей и 3—7 остаткам V-области α-цепей. Хапкапиллер и Худ рассчитали, что за счет этого может возникать до 4,4 · 10¹³ различных форм Vβ- и 8,5 · 10¹²Vα-генов. Если лишь 1 % из них кодирует жизнеспособные белки, то, согласно тем же расчетам, возможно появление 2,9 · 10²² рецепторов разной специфичности. Предположим, что 99% из них должно быть устранено из-за комплементарности к аутоантигенам или иных дефектов. Но все же число потенциальных ТкР у мыши остается равным примерно 2,9 · 10²⁰. Поскольку за время жизни особи тимус покидает не более 10⁹ Т-клеток, возникает вопрос: насколько случайна специфичность их рецепторов? В этом же смысле загадочен репертуар специфичности иммуноглобулинов, так как его расчетное разнообразие на много порядков превышает общее число образующихся В-клеток.

Вопросы для размышления

■ Каким образом ограниченное число генов может кодировать антитела и рецепторы для почти бесконечного числа антигенов?

■ Что такое соматические мутации и как они могут способствовать или препятствовать иммунному ответу?

■ Сравните индивидуальный и популяционный полиморфизм антител и продуктов МНС.

■ Как микробы могли влиять на эволюцию иммунной системы?

■ Если животное лишено активирующих рекомбинацию генов (RAG-1 и RAG-2), как это отражается на иммунной системе в целом и на формировании разнообразия антител?

■ Какие изменения, ведущие к повышению (созреванию) аффинности антител, происходят в генах Ig после антигенной стимуляции? Каков механизм селекции генов с полезными мутациями? Что происходит с клонами клеток, гены которых несут бесполезные мутации?

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Appasamy Р.М., Kenniston T.W. Jr., Weng Y. et al. 1993. Interleukin 7-induced expression of specific T cell receptor gamma variable regions in murine fetal liver culture. J. Exp. Med. 178: 2201-2206.

Austen B.M., Westwood O.M.R. Protein Targeting & Secretion Oxford: IRL Press, 1991.

Berens S.J., Wylie D.E., Lopez O.J. 1997. Use of a single Vh family and long CDR3s in the variable region of cattle Ig heavy chains, tnternat. Imunnol. 9 189-199.

Blackwell T.K., Alt F.W. 1989 Mechanism and developmental program of immunoglobilin gene rearrangement iri mammals. Annu. Rev. Genet. 23: 605-636.

Brack C., HiramaM , Lenhard-Schuller R. etal. 1978. A complete immunoglobulin gene is created by somatic recombination. Cell 15: 1-14.

Chang B., Gasali P. 1994. The CDR-1 sequences of major proportion of human germline Ig Vh genes are inherently susceptible to amino acid replacement. Immunol. Today 15:367-373.

Davis M.M., Bjorkman P.J. 1988. T-cell antigen receptor genes and T-cell recognition. Nature 334: 395-402.

Difilppantomo M.J., McMahan C.J., Estman Q.M. et al. 1996. Schatz D.G, RAG-1 mediates signal sequence recognition and recruitment of RAG-2 in V(D)J recombination. Cell 87: 253-262

Haas W., Pereira P., Tonegawa S. 1993. Gamma/Delta cells. Annu. Rev. Immunol. 11: 637-685.

Harriman W., Volk H., Defanoux N. et al. 1993. Immunoglobulin class switch recombinations. Annu. Rev. Immunol. 11: 361-384.

Hiom К , Gellert M. 1997. A stable RAG1-RAG2-DNA complex that is active in V(D)J cleavage. Cell 88: 65-72.

Honjo T., Alt F.W. Immunoglobilin Genes. London; Academic Press, 1995.

Hunkapiller T., Hood L. 1990. Diversity of the immunoglobulin gene superfamily. Adv. Immunol. 44. 1-63.

Leiden J.M. 1993. Transcriptional regulation of N cell receptor genes. Annu. Rev. Immunol. 11: 539-570

Lewis S.M. 1994. The mechanism of V(D)J joining: lessons from molecular, immunological and comparative analyses. Adv. Immunol. 56: 27-150.

Owen M.J., Lamb JR. Immune Recognition. Oxford. IRL Press, 1988.

Pascual V., Capra J.D. 1991. Human immunoglobulin heavy-chain variable region genes: organization, polymorphism and expression. Adv. Immunol. 49. 1-74.

Rast J.P., Anderson M.R., Strong S J et al. 1997. α, β, γ and δ T cell antigen receptor genes arose early in vertebrate phytogeny. Immunity 6: 1-11.

Spanopoulou E., Zaitseva F., Wang F. et al. 1996. The homeodomain region of Rag-1 reveals the parallel mechanisms of bacterial and V(D)J recombination. Cell 87: 263-276.

Wu T.T., Kabat E.A. 1970. An analysis of the sequences of the variable regions of Bence Jones proteins and myelome light chains and their implications for antibody complementarity. J. Exp. Med. 132: 211-250.