ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 12. Развитие иммунной системы в онтогенезе

РАЗНООБРАЗИЕ КЛАССОВ АНТИТЕЛ

В-клетки вырабатывают антитела пяти основных классов: IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. Существуют также четыре подкласса IgG и два подкласса IgA (см. гл. 6). Каждая окончательно дифференцированная плазматическая клетка происходит из специфической В-клетки и продуцирует антитела лишь одного класса или подкласса.

В-клетки переключаются на синтез иммуноглобулинов другого класса за счет рекомбинации генов тяжелых цепей

Первые появляющиеся в процессе развития В-клетки несут в качестве антигенного рецептора IgM (см. выше). Затем начинается экспрессия и других классов иммуноглобулинов. То, что клетки, несушие на поверхности не IgM, а иммуноглобулины других классов, являются потомками IgM-несущих клеток, доказано в опытах на цыплятах и мышах: после введения антител анти-μ животные теряли способность вырабатывать антитела, принадлежащие к любому классу иммуноглобулинов. За образование классов и подклассов антител ответственны гены константной области, кодирующие различные тяжелые цепи (Сн). Эти гены группируются на 3'-конце локуса тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) и у человека расположены в определенной последовательности в 14 хромосоме. Переключение В-клеток с продукции IgM на синтез иммуноглобулинов других классов или подклассов происходи! в результате рекомбинации повторяющихся 3'-участков переключения (такой участок имеется перед каждым Сн-геном) и лелеции промежуточных Сн-генов. Этот процесс, называемый переключением класса (изотипа), подробно описан в гл. 8. Некоторые В-клетки экспрессируют на поверхности изотипы IgM и IgD; эго обеспечивается дифференциальным сплайсингом длинных ядерных РНК-транскриптов Сн-генов.

Переключение изотипа происходит в процессе созревания и пролиферации В-клеток

Переключение изотипа происходит главным образом в процессе пролиферации В-клеток, однако может иметь место и во время ранней клональной экспансии и созревания В-клеток, еще до их встречи с экзогенным антигеном (рис. 12.18). Об этом свидетельствует тот факт, что некоторые потомки незрелых В-клеток синтезируют антитела, принадлежащие к другим классам иммуноглобулинов, в том числе IgG и IgA. Дальнейшая дифференцировка В-клеток приводит к синтезу поверхностных IgD — класса антител, присутствующего почти исключительно на мембране В-клеток. Разные классы sIg на одной и той же В-клетке обладают одинаковой антигенной специфичностью, т. е. представляют одну и ту же V-область генов, хотя позднее, уже после переключения, в результате соматических мутаций может формироваться и дополнительное разнообразие sIg в пределах одного и того же клона. Данные о том, что переключение класса иммуноглобулинов возможно и без воздействия антигена, были получены в опытах на позвоночных, развивающихся в гнотобиотической (практически стерильной) среде, т. е. в условиях, резко ограничивающих возможность попадания в организм экзогенных антигенов.

На экспрессию изотипов может влиять тип антигена. Некоторые антигены индуцируют выработку антител преимущественно определенного изотипа. Например, углеводы бактериальной клеточной стенки вызывают у мыши независимый от Т-клеток иммунный ответ продукцию антител главным образом IgG3-изотипа, тогда как в ответ на вирусную инфекцию чаще образуются антитела IgG2a-изотипа. У человека среди антиполисахаридных антител преобладают антитела IgG2-изотипа. В основе такой избирательности образования изотипов могут лежать два механизма:

✵ спонтанное переключение класса иммуноглобулинов до селекции клонов B-клеток (рис. 12.18) и

✵ переключение, индуцированное dc novo в результате взаимодействия с цитокинами — продуктами вспомогательных клеток — и с Т-клетками.

Рис. 12.18. Незрелые В-клетки продуцируют только IgM, тогда как зрелые способны экспрессировать несколько поверхностных антител, поскольку мРНК и поверхностные иммуноглобулины сохраняются и после переключения класса. IgD экспрессируется также в процессе созревания клона. Созревание может происходить в отсутствие антигена, но дифференцировка в плазматические клетки (которые на своей поверхности экспрессируют незначительное количество иммуноглобулинов, но содержат большое их количество в цитоплазме) требует присутствия антигена и (как правило) помощи со стороны Т-клеток. На фотографиях. В-клетки, окрашенные на поверхностный IgM флуоресцентно меченными антителами анти-μ (зеленый цвет, 1), и плазматические клетки, окрашенные на цитоплазматические IgM (флуоресцентно меченными антителами анти-μ) и IgG (антителами анти-у, связанными с родамином) (зеленый и красный цвет соответственно. 2).

В настоящее время участие Т-клеток и их цитокинов в переключении изотипа de novo не вызывает сомнений. У мыши Т-клетки стимулируют продукцию IgA в слизистых оболочках. Цитокин ИЛ-4 переключает поликлонально активированные (липополисахаридом, ЛПС) В-клетки на преимущественный синтез изотипа IgG1, одновременно подавляя экспрессию других изотипов (рис. 12.19). В аналогичной системе ИЛ-5 индуцирует 5-10-кратное возрастание продукции IgA, не влияя на выработку других изотипов, а ИФγ усиливает выработку IgG2a, но подавляет продукцию всех других изотипов Ig. Примечательно, что цитокины ИЛ-4 и ИФγ, реиипрокно регулирующие экспрессию изотипов антител, продуцируются разными субпопуляциями Т-хелперов. У мыши Tx1-клетки выделяют ИФγ, аТх2-клетки — ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10 (см. гл. 10). Недавно аналогичные субпопуляции были обнаружены и у человека, причем, как установлено, у лиц, страдающих атопией, продуцируемый Т-клетками ИЛ-4 стимулирует гиперпродукцию IgE (см. гл. 23).

Рис. 12.19. Эффекты цитокинов ИФγ (продукт клеток Тх1) и ИЛ-4/ИЛ-5 (продукты клеток Тх2), вызывающие возрастание (↑) или уменьшение (↓) либо не влияющие (=) на долю В-клеток, продуцирующих специфические изотипы, после стимуляции in vitro поликлональным активатором антителогенеза - липополисахаридом. Цитокин ИФγ индуцирует продукцию IgG2a, ИЛ-4 - продукцию IgG1 и IgE, а ИЛ-5 увеличивает число В-клеток, секретирующих IgA.

Последовательность появления иммуноглобулинов разных классов в ходе созревания В-клеток у человека можно проследить по характеру антител в сыворотке плода и новорожденного. До рождения синтезируется IgM, а в перинататьный период появляются IgG и IgA (рис. 12.20). Концентрация IgG в сыворотке достигает «взрослого» уровня лишь к 1-2-летнему возрасту, а концентрация IgA еще позднее.

Рис. 12.20. У плода и новорожденного IgG имеет исключительно материнское происхождение. К 9-месячному возрасту материнский IgG исчезает и у младенца начинает синтезироваться собственный IgG. В организме новорожденного вырабатываются также собственные IgM и IgA; иммуноглобулины этих классов не проникают через плаценту. У годовалого ребенка продукция IgG составляет 80%, IgM - 75% и IgA - 20% их уровня у взрослого человека.