ФЛАВОНОИДЫ: БИОХИМИЯ, БИОФИЗИКА, МЕДИЦИНА - Тараховский Ю. С. - 2013

Заключение

Флавоноиды - вещества полифенольной природы, защищающие растения от неблагоприятных факторов внешней среды, выполняют аналогичные функции и у животных, организм которых не производит этих веществ, но потребляет их с пищей. Хотя концентрация флавоноидов в организме животных существенно меньше, чем у растений, эти вещества сохраняют свои защитные функции и в норме постоянно присутствуют в крови, лимфе и межклеточных жидкостях, действуя на рецепторы сигнальной системы клеток. Флавоноиды попадают также в цитоплазму, оказывая непосредственное действие на работу некоторых ферментов. В настоящее время имеется множество свидетельств изменения экспрессии и функционирования различных белков в цитоплазме и ядре, хотя молекулярные механизмы, объясняющие механизмы влияния флавоноидов на функционирование белков, мало изучены. Кроме того, в организме животных флавоноиды подвергаются разнообразным химическим модификациям. Продукты метаболизма флавоноидов также обладают биологической активностью. Однако фармакокинетика флавоноидов только зарождается и исследования в этой области пока еще сравнительно немногочисленны.

Исследования действия флавоноидов показывают их способность влиять на различные процессы жизнедеятельности, как отдельных клеток, так и организма в целом. Хотя эпидемиологические исследования связи между распространением различных заболеваний (сердечно-сосудистых, онкологических, неврологических) с потреблением флавоноидов не позволили получить однозначных результатов, в условиях эксперимента на животных, а также в исследованиях добровольцев получены достаточно убедительные свидетельства перспективности использования некоторых флавоноидов в профилактике и даже в лечении различных заболеваний.

Среди растительных полифенолов флавоноиды представляют довольно узкую группу веществ, имеющих весьма консервативное строение, хотя даже в пределах имеющихся возможностей природа создала огромное количество вариаций. Имея размеры, близкие к некоторым биологически важным регуляторам, флавоноиды могут влиять на функционирование ферментов и компонентов клеточной сигнализации, управляемых стероидами, производными аденозина и другими молекулами небольших размеров. Вариации в расположении гидроксильных групп в молекуле флавоноидов, вероятно, позволяют создавать такие конфигурации в распределении зарядов на поверхности молекулы, которые способствуют их специфическому взаимодействию с регуляторными сайтами белков.

Флавоноиды способны также проникать в гидрофобные и интерфазные области биологических мембран, благодаря чему достигается весьма действенное влияние этих веществ на многие процессы в клетках. Эффективность такого действия может достигаться благодаря способности флавоноидов взаимодействовать с особыми структурами плазматических мембран, называемыми липидными рафтами, где концентрируются многочисленные рецепторы и компоненты клеточной сигнализации. Влияя на физико-химические свойства липидного бислоя в области рафтов, флавоноиды могут оказывать влияние на функционирование отдельных мембранных белков, а также на способность этих белков взаимодействовать друг с другом и формировать функциональные ансамбли.

Флавоноиды являются мощными антиоксидантами, препятствующими развитию окислительного стресса в клетках, где метаболизм нарушен в результате действия токсических прооксидантов, УФ-радиации и других повреждающих факторов. Антиоксидантные свойства флавоноидов определяются как способностью этих молекул захватывать свободные радикалы, так и способностью хелатировать катионы металлов переменной валентности, участвующих в процессах окисления. Примечательно, что при образовании комплексов с металлами антиоксидантные свойства флавоноидов усиливаются. Так, металлокомплексы флавоноидов проявляют супероксиддисмутазную активность, которой свободные флавоноиды не обладают. Кроме того, при взаимодействии с металлами изменяется липофильность флавоноидов. В присутствии небольших количеств металлов их комплексы с флавоноидами липофильны и могут погружаться в липидный бислой, способствуя защите биологических мембран. В условиях избытка металлов, образующиеся комплексы, наоборот, имеют повышенную растворимость в воде и способны взаимодействовать с растворимыми продуктами окисления.

Антиоксидантное действие флавоноидов не ограничивается непосредственным влиянием этих веществ на процессы перекисного окисления. Более действенной является способность флавоноидов активировать природные механизмы клеточной защиты от окислительного стресса. Под действием флавоноидов повышается экспрессия таких ферментов как каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и др. Напротив, в клетках рака некоторые флавоноиды снижают активность антиоксидантных ферментов, что приводит к развитию окислительного стресса и способствует их апоптозу. Таким образом, обнаруживается одна из наиболее поразительных способностей флавоноидов - нормализовать метаболизм обычных клеток, если он нарушен, но при этом убивать клетки рака путем нарушения их метаболизма. Вероятно, это достигается благодаря активации естественных механизмов защиты организма, выработанных в процессе эволюции.

Животные и человек потребляют флавоноиды на протяжении всего эволюционного процесса, и эти вещества были и остаются постоянно присутствующим компонентом внутренней среды организма. Они не стали обязательными участниками каких-то процессов, как витамины, в отсутствие которых наблюдается выраженный синдром дефицита и развиваются определенные заболевания, но флавоноиды также нужны для нормальной жизнедеятельности. Попадая в организм, они включаются в многочисленные процессы клеточной сигнализации, экспрессии генов, различных метаболических отправлений, а также защищают организм от внедрения паразитов и инфекции. Флавоноиды - это подчас малозаметное, но необходимое звено в сборке и функционировании белков, в формировании биологических мембран, в передаче информации в клетке. Будучи всегда доступны, они служат хелперами во многих процессах. Это своеобразная «смазка» в сложном механизме клетки. Можно надеяться, что дальнейшее исследование флавоноидов позволит сделать множество интересных открытий, а создание искусственных производных флавоноидов позволит получить новые эффективные лекарственные вещества.

Принятые сокращения

AA - арахидоновая кислота (arachidonic acid). Полиненасыщенная С20:4, омега-6, жирная кислота, вторичный мессенджер, ключевой интермедиат воспалительных процессов, вазодилататор.

AhR - рецептор арильных (фенильных) углеводородов (aryl hydrocarbon receptor). Через арильный сигнальный путь индуцируется экспрессия ферментов детоксикации (цитохромы Р450, NQO1 и др.).

Akt - другое название: протеинкиназа В (protein kinase B, PKB). Серин/тре- онин-специфическая протеинкиназа. Участвует в метаболизме глюкозы, апоптозе и пролиферации.

AMPA - аминометилфосфоновая кислота (aminomethylphosphonic acid). Блокатор рецепторов AMPA, являющихся разновидностью глутаматных рецепторов.

AP1 - белок-активатор (activator protein). Фактор транскрипции. Регулирует экспрессию генов в ответ на действие цитокинов, факторов роста, стресс, инфекцию.

Bak - киназа, ассоциированная с BRI (рецептор брассиностероидов (brassi- nosteroids) - гормонов растений. У животных участвует в регуляции апоптоза.

Bax - Bcl-2-ассоциированный Х-белок (Bcl-2-associated X protein). Белок апоптоза. Внедряется во внешнюю мембрану митохондрий, что инициирует выход цитохрома с и ведет к апоптозу.

BBB - гематоэнцефалический барьер (blood-brain barrier). Барьер, образованный клетками эндотелия капилляров центральной нервной системы. Препятствует проникновению патогенов и токсинов в мозг.

Bcl-2 - регулятор апоптоза В-клеток лимфомы 2 (B-cell lymphoma 2). Семейство белков, регулирующих проницаемость внешней мембраны митохондрий, ответственных за апоптоз многих типов клеток, включая лимфоциты, нейроны и др.

BCRP - белок лекарственной устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistance protein).

Bid - белок апоптоза семейства Bcl-2 (BH3 interacting-domain death agonist).

bZIP - лейциновый зиппер-домен. Присутствует у ДНК-связывающих белков эукариот.

c-FLIP - регулятор апоптоза (другие названия: CASP8 или FADD-like apoptosis regulator).

COX - циклооксигеназа (cyclooxygenase). Фермент, участвующий в синтезе простаноидов: простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, участвующих в регуляции воспалительных процессов.

DISC - сигнальный комплекс, индуцирующий гибель клеток (death-unducing signaling complex). Мультибелковый комплекс плазматической мембраны, образованный рецепторами клеточной смерти.

DMPC - димиристоилфосфатидилхолин. Синтетический глицерофосфо- липид. Углеводородные цепи образованы двумя остатками миристи- новой кислоты.

DR - рецептор клеточной смерти (death receptor) или другое название TNFR (Tumor necrosis factor receptor). Рецептор на поверхности клеток, связывающий факторы некроза опухолей, например, TNF-alpha.

EGCG - эпигаллокатехин-3-галлат (epigallocatechin-3-gallate). Эфир эпигал- локатехина и галловой кислоты. Наиболее характерный катехин зеленого чая, имеет важное терапевтическое значение.

EPA - эйкозопентановая кислота (eicosapentaenoic acid). Полиненасыщенная жирная кислота (С20:5, омега-3). Предшественник в синтезе эйкозаноидов: простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов.

ERK - киназы, регулируемые внеклеточными сигналами (extracellularsignal-regulated kinases). Участвуют в регуляции митоза, мейоза, роста и дифференцировки клеток.

FasL - лиганд рецептора FAS (FAS-ligand). Трансмембранный белок, лиганд рецептора клеточной смерти, находящегося на поверхности клеток. Компонент иммунной антиканцерогенной защиты.

GABA - гамма-аминомасляная кислота (gamma-aminobutiric acid). Важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы. Взаимодействует с рецепторами GABAв синапсах.

GPCR - рецепторы, сопряженные с G-белком (G protein coupled receptors). Широко распространенные трансмембранные рецепторы гормонов, нейромедиаторов, феромонов и многих других агентов.

GRB2 - рецептор-связывающий белковый фактор роста 2 (growth factor receptor-bound protein 2). Белковый комплекс, взаимодействующий с регуляторными белками на поверхности клеток. Регулирует рост и пролиферацию клеток.

HDAC - диацетилаза гистонов (histone deacetylase). Влияет на структуру гистоновых белков. Регулирует экспрессию генов.

HPETE - гидропероксиэйкозотетраеновая кислота (5-hydroperoxyeicosatetra- enoic acid). Другое название - гидропероксид арахидоновой кислоты (arachidonic acid 5-hydroperoxide). Интермедиат в продукции лейкотриенов А4.

HRE - элемент гормонального ответа (hormone response element). Короткая последовательность ДНК в области промотора. Связывает рецепторы гормонов. Регулирует экспрессию генов.

IAP - ингибиторы апоптоза (inhibitors of apoptosis). Семейство белков, повышающих выживаемость клеток.

ICAM1 - молекула межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule 1), известна также как кластер дифференциации 54 (cluster of differentiation 54). Гликопротеин поверхности клеток эндотелия и иммунной системы.

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor). Гормон белковой природы, сходный по структуре с инсулином. Ингибитор апоптоза.

IKK - ингибитор ядерного фактора каппа-В-киназы (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase). Компонент сигнального пути, участвующего в иммунном ответе. Тормозит экспрессию белков воспаления.

IL - интерлейкин (interleukin). Белковый цитокин. Сигнальная молекула, продуцируемая клетками эпителия и макрофагами. Регулятор иммунного ответа.

iNOS - индуцибельная форма синтазы окиси азота (nitric oxide synthase). Фермент, производящий окись азота. Участвует в иммунном ответе.

IkB - ингибитор ядерного фактора каппа-В (inhibitor of kappa-B). Протеинкиназа, ферментативный комплекс, участвующий в клеточном ответе В-лейкоцитов на воспаление.

JAK - киназа Януса (janus kinase). Относится к тирозинкиназам. Передает сигналы цитокинов по пути JAK-STAT от поверхности клетки через цитоплазму к ядру, где регулирует экспрессию генов.

JNK - протеинкиназа (c-Jun N-terminal kinase). Принадлежит к семейству митоген-активируемых протеинкиназ. Участвует в развитии стресса (тепловой шок, осмотический шок и др.).

LOX - липооксигеназы (lipoxygenases). Ферменты, участвующие в синтезе эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов) - сигнальных молекул, регуляторов воспаления, образованных из С20 жирных кислот (омега-3 или омега-6).

LT - лейкотриены (leukotrienes). Липидные медиаторы воспаления, присутствующие в лейкоцитах и других клетках иммунной системы.

MAPK - митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases). Серин/треониновые протеинкиназы. Участвуют в клеточном ответе на тепловой и осмотический шок, на присутствие провоспалительных цитокинов.

Mcl-1 - индуцибельный белок дифференциации клеток миелоидной лейкемии (induced myeloid leukemia cell differentiation protein). Белок семейства Bcl-2. Участвует в регуляции апоптоза.

MCP-1 - белок хемотаксиса моноцитов (monocyte chemotactic protein), известный также как хемокин С-С лиганд 2 (chemokine (C-C motif) ligand 2).

MEK - протеинкиназа, фосфорилирующая митоген-активируемую протеинкиназу MAPK. Более известен, как MAPKK, или MAP2K - митоген-активируемая протеинкиназа киназа (mitogen-activated protein kinase kinase).

MMP-9 - металлопептидаза матрикса (matrix metallopeptidase 9). Фермент, разрушающий внеклеточный матрикс в нормальном физиологическом процессе роста и дифференцировки тканей.

MRP2 - белок множественной лекарственной устойчивости 2 (multidrug resistance-associated protein 2).

mTRP - высокопроницаемая митохондриальная пора (mitochondrial permeability transition pore). Белковая пора. Формируется во внутренней мембране митохондрий, участвует в апоптозе клеток.

NF-kB - ядерный фактор каппа-B (nuclear factor kappa-B). Белковый комплекс, регулирующий транскрипцию ДНК в ответ на действие внешних сигналов.

NMDA - n-метил-D-аспартат (N-methyl-D-aspartate). Блокатор рецепторов MNDA, являющихся разновидностью глутаматных рецепторов

NQO1 - NADРН:хинон-оксидоредуктаза. Другие названия: NAD(P)H dehydrogenase, quinone 1. Фермент, препятствующий восстановлению хинонов и образованию свободных радикалов.

NRF1 - ядерный респираторный фактор (nuclear respiratory factor 1). Белковый регулятор транскрипции генов респираторных белков митохондрий.

OH-1 - гем-оксигеназа (heme oxygenase). Фермент, катализирующий деградацию гема с образованием биливердина и железа.

p21 - циклин-зависимый ингибитор киназы 1 (cyclin-dependent kinase inhibitor 1). Ингибирует активность белкового комплекса на 6-й хромосоме. Останавливает клеточное деление на стадии G1.

p38 - митоген-активируемые протеинкиназы (mitogen-activated protein kinases). Протеинкиназы, регулирующие клеточную дифференциацию и апоптоз в ответ на внешние воздействия.

PAF - фактор активации тромбоцитов (platelet-activating factor). Фосфолипидный активатор и медиатор многих функций тромбоцитов, включая агрегацию и дегрануляцию. Участвует в процессах воспаления и анафилактической реакции.

PG - простагландины (prostaglandines). Липидные мессенджеры, образованные из С20-полиненасыщенных жирных кислот.

P-gp - Р-гликопротеин (P glycoprotein). Белок множественной лекарственной устойчивости из семейства ABCB1 -транспортеров.

PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназы (phosphatidylinositol 3-kinases). Семейство ферментов фосфорилирования фосфатидилинозитола. Участвует в распространении сигналов клеточного роста и дифференцировки.

PKA - протеинкиназа А (protein kinase A). цАМФ-активируемая протеинкиназа. Участвует в регуляции метаболизма сахаров и липидов.

PLA - фосфолипаза А1 или А2 (phospholipase A1/A2). Ферменты, участвующие в отделении жирных кислот в молекуле глицеро- липидов в положении 1 или 2.

POPC - пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолин (1-palmitoyl-2-oleoyl-sn- glycero-3-phosphocholine). Синтетический фосфолипид, содержащий пальмитиновую и олеиновую жирные кислоты.

РР2А - протеинфосфатаза 2А (protein phosphatase 2А). Серин/треонин- фосфатаза. Участвует в онкогенном сигнальном каскаде совместно с Raf, MEK, AKT.

PPAR - рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxosome proliferator-activated receptor). Ядерные рецепторы некоторых гормонов и витаминов. Являются факторами транскрипции.

PTK2 - тирозинкиназа (protein tyrosine kinase 2). Другое название - focal adhesion kinase (FAK). Белок, участвующий в адгезии клеток и метастазировании опухолей.

QSAR - количественный анализ соотношения структура-активность (quantitative structure-activity relatonship). Оценка билогической актиности веществ на основе моделирования.

Raf - протоонкогенная серин/треонин-специфичная протеинкиназа (protooncogene serine/threonine protein kinase). Контролирует гены, ответственные за клеточное деление, апоптоз, дифференцировку и миграцию клеток.

Ras - малые ГТФ-азы (small GTPases). Белки, участвующие в передаче сигнала в клетке. Относятся к семейству протоонкогенов.

RhoA - гомолог семейства генов Ras (Ras homolog gene family, member A). Белок, малая ГТФ-аза. Регулятор актинового цитоскелета.

ROS - активные (реактивные) формы кислорода (reactive oxygen species). Включают ионы кислорода и пероксиды. Участвуют в развитии окислительного стресса и клеточной сигнализации.

RTK - рецепторы тирозинкиназ (receptor tyrosine kinases). Рецепторы клеточной поверхности, специфичные к факторам роста, цитокинам и гормонам. Участвуют в канцерогенезе.

RXR - ретиноидный Х-рецептор (retinoid X receptor). Ядерный рецептор 9- цис-ретиноевой кислоты. Регулятор транскрипции.

SMAC - вторичный митохондриальный активатор каспаз (second mitochondria-derived activator of caspases). Митохондриальный белок, участвующий в цитохром с-зависимом апоптозе.

SOS1 - мембранный гуанидиннуклеотид-связывывающий белок (son of sevenless 1). Переносит сигналы клеточного роста и дифференцировки.

SP1 - Specificity Protein 1. Фактор транскрипции, отвечающий за экспрессию генов на ранних стадиях развития организма.

Src - протоонкогенная тирозиновая протеинкиназа саркомы (proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src). Белок, участвующий в эмбриональном развитии. Мутантная форма участвует в канцерогенезе.

STAT - переносчик сигналов и активатор транскрипции (signal transducer and activator of transcription). Белок, регулирующий рост и дифференцировку клеток.

TGF-α - трансформирующий фактор роста альфа (transforming growth factoralpha). Белок, индуцирующий рост эпителиальных клеток. Избыточная продукция этого белка наблюдается в клетках некоторых форм рака.

TNF-α - фактор некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor-alpha). Белковый цитокин, участвующий в развитии системных воспалительных процессов. Продуцируется в основном макрофагами.

TRAIL - TNF-зависимый лиганд, индуцирующий апоптоз (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Белковый цитокин, индуцирующий апоптоз при связывании с рецепторами клеточной смерти на поверхности клетки.

TX - тромбоксаны (thromboxanes). Регуляторные липиды, принадлежащие к экозаноидам. Вазоконстрикторы, повышающие давление крови. Участвуют в агрегации тромбоцитов.

VCAM1 - белок адгезии клеток кровеносных сосудов (vascular cell adhesion protein 1). Белок, известный так же, как кластер дифференциации 106 (cluster of differentiation CD-106). Участвует в адгезии клеток.

XIAP - Х-связанный ингибитор апоптоза (X-linked inhibitor of apoptosis protein). Белок клеток млекопитающих. Предотвращает развитие апоптоза.

АФл - агликоны флавоноидов. Полифенольная часть молекулы флавоно- идов, без сахаридов.

ГлК - глюкуроновая кислота.

ГФл - гликозиды флавоноидов. Молекулы флавоноидов с прикрепленными остатками сахаридов.

МКИ - минимальная концентрация ингибирования. Минимальная концентрация антимикробного агента, ингибирующая видимый рост микроорганизма через 12 часов инкубации.