Основы биохимии Том 2 - А. Ленинджер 1985

Биоэнергетика и метаболизм
Цикл лимонной кислоты
Превращение пирувата в ацетил-СоА регулируется

Из гл. 15 мы знаем, что скорость гликолиза регулируется на двух уровнях. В первую очередь регулируется, как мы видели, сама подача «топлива» для гликолиза. В этой регуляции участвуют два регуляторных фермента, контролирующих вхождение глюкозы в последовательность гликолитических реакций, — гексокиназа, катализирующая фосфорилирование D-глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, и гликоген-фосфорилаза, катализирующая первый этап образования глюкозо-6-фосфата из гликогена. Скорость цикла лимонной кислоты регулируется также прежде всего за счет скорости образования «топлива» для этого цикла. Этим «топливом» является ацетил-СоА, образующийся при окислении пирувата и жирных кислот (гл. 18). На рис. 16-14 показано, как реакция образования ацетил-СоА, катализируемая пируватдегидрогеназным комплексом. регулируется в животных тканях при помощи ковалентной модификации этого комплекса (разд. 9.22). Когда концентрация АТР в митохондриях относительно велика и когда ацетил-СоА, а также промежуточные продукты цикла Кребса имеются в достаточном количестве, обеспечивающем удовлетворение энергетических нужд клетки, дальнейшее образование ацетил-СоА приостанавливается. В этих условиях, которые служат сигналом для такой приостановки, АТР является положительным модулятором, активирующим вспомогательный фермент - киназу пируватдегидрогеназы. Этот фермент использует АТР для фосфорилирования остатка серина в активном центре молекулы пируватдегидрогеназы, в результате чего образуется неактивная форма фермента-фосфопируватдегидрогеназа (рис. 16-14). Если, однако, потребность в АТР возрастает и уровень АТР соответственно снижается, то неактивная, фосфорилированная, форма пируватдегидрогеназы может быть вновь активирована. Это происходит в результате гидролитического отщепления от молекулы пируватдегидрогеназы ингибирующей фосфатной группы. Катализирует эту реакцию другой фермент - фосфатаза фосфопируватдегидрогеназы. Стимулирующее действие на этот фермент оказывает повышение концентрации ионов Са²⁺, играющих роль важного метаболического посредника; концентрация ионов Са²⁺ увеличивается всякий раз, когда возникает потребность в АТР. Киназа пируватдегидрогеназы и фосфатаза фосфопируватдегидрогеназы присутствуют в пируватдегидрогеназном комплексе. Этот комплекс, следовательно, представляет собой очень сложную, независимую и саморегулирующуюся систему.

Пируватдегидрогеназный комплекс регулируется также путем аллостерической модуляции. Сильное ингибирующее действие оказывают на него (помимо АТР) ацетил-СоА и NADH, которые являются продуктами пируватдегидрогеназной реакции и в то же время играют роль аллостерических ингибиторов этой системы. Аллостерическое ингибирование окисления пирувата резко усиливается в присутствии высокомолекулярных жирных кислот; позже мы узнаем (гл. 18), что жирные кислоты тоже служат источником ацетил-СоА. Таким образом, каталитическая активность пируватдегидрогеназного комплекса выключается в тех случаях, когда в клетках имеется достаточно топлива в виде жирных кислот и ацетил-СоА или когда в них повышаются концентрация АТР и отношение NADH/NAD⁺.