Биохимия человека Том 1 - Марри Р. 1993

Биоэнергетика и метаболизм углеводов и липидов
Синтез, транспорт и экскреция холестерола
Выведение холестерола и образование солей желчных кислот - Клинические аспекты

Гиперхолестеролемию можно лечить путем прерывания кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот. Согласно имеющимся данным, таким способом удается добиться значительного снижения уровня холестерола в плазме крови. Кишечно-печеночную циркуляцию можно прервать либо путем приема холестираминовой смолы (Questran), либо хирургическим способом — путем выключения подвздошной кишки. В обоих случаях блокируется реабсорбция желчных кислот. В результате снимается ингибирование по типу обратной связи, вызываемое в норме желчными кислотами, и значительно большее количество холестерола в печени превращается в желчные кислоты для поддержания постоянного размера пула желчных кислот. Количество рецепторов ЛПНП в печени в результате регуляторных процессов возрастает; соответственно увеличивается захват ЛПНП и понижается содержание холестерола в плазме крови.

Холестерол, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца

Многие исследователи отметили, что у людей наблюдается корреляция между повышением уровня липидов в сыворотке крови и частотой заболеваний ишемической болезнью сердца и атеросклерозом. Принято считать, что среди липидов сыворотки крови основным фактором, способствующим возникновению этих заболеваний, является холестерол. Однако отмечена также корреляция вероятности развития рассматриваемых заболеваний с концентрацией триацилглицеролов. У пациентов, страдающих атеросклерозом артерий, могут наблюдаться следующие отклонения: 1) повышение концентрации ЛПОНП при нормальной концентрации ЛПНП; 2) повышение уровня ЛПНП при нормальной концентрации ЛПОНП; 3) повышение концентраций обеих фракций липопротеинов. Существует также обратная зависимость между концентрацией ЛПВП (ЛПВП₂) и вероятностью ишемической болезни сердца; высказана точка зрения, согласно которой наиболее показательным при данном заболевании является отношение содержания холестерола во фракциях ЛПНП и ЛПВП. Это согласуется с представлением о функционировании ЛПНП как переносчиков холестерола в ткани, а ЛПВП — как переносчиков холестерола из тканей.

При атеросклерозе происходит отложение в соединительной ткани стенок артерий холестерола и его эфиров, поступающих с липопротеинами, содержащими апо-В-100. При заболеваниях, для которых характерно длительное повышение уровней ЛПОНП, ЛПСП или ЛПНП в крови (например, при сахарном диабете, липоидном нефрозе, гипотиреозе и других состояниях, сопровождающихся гиперлипидемией), часто отмечается преждевременный атеросклероз или атеросклероз в тяжелой форме.

Опыты по индуцированию атеросклероза у животных показали, что разные виды подвержены этому заболеванию в разной степени. Так, у кроликов, свиней, обезьян, а также у людей можно вызвать атеросклероз, давая им с пищей большие количества холестерола, тогда как крысы, собаки и кошки оказались резистентными. Однако у собак и крыс удается индуцировать атеросклероз после удаления щитовидной железы или на фоне введения им тиоурацила. Характерным признаком гипертиреоза является низкий уровень холестерола в крови.

Концентрация холестерола в крови у различных индивидуумов сильно зависит от наследственных факторов.

Большое внимание уделялось замене содержащихся в пище насыщенных жирных кислот на полиненасыщенные жирные кислоты как фактору, вызывающему снижение уровня холестерола в крови. Богатые линолевой кислотой растительные масла, например арахисовое, хлопковое, кукурузное, соевое, способствуют снижению уровня холестерола в плазме крови, в то время как потребление сливочного масла, говяжьего жира и кокосового масла, которые содержат преимущественно насыщенные жирные кислоты, приводит к его повышению. Сахароза и фруктоза в большей степени, чем другие углеводы, способствуют повышению уровня липидов, в первую очередь триацилглицеролов, в крови.

Механизм снижения уровня холестерола полиненасыщенными жирными кислотами пока не выяснен. Было выдвинуто несколько гипотез, объясняющих их действие; одна из них предполагает стимуляцию экскреции холестерола в кишечник, а другая — активацию окисления холестерола до желчных кислот. Возможно, что в печени и других тканях метаболизм эфиров холестерола, образованных полиненасыщенными жирными кислотами, происходит быстрее, в результате чего увеличивается скорость их обновления и выведения. Согласно другим представлениям, действие полиненасыщенных жирных кислот в значительной мере обусловлено увеличением скорости катаболизма ЛПНП, в результате чего происходит изменение распределения холестерола между плазмой крови и тканями в пользу последних. Насыщенные жирные кислоты инициируют образованию ЛПОНП, содержащих относительно большое количество холестерола. Эти частицы медленнее утилизируются внепеченочными тканями, чем более крупные частицы.

Развитию ишемической болезни сердца способствует также высокое кровяное давление, курение, ожирение, отсутствие физической нагрузки и употребление мягкой воды вместо жесткой. Повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови приводит к усилению секреции печенью ЛПОНП и соответственно к поступлению дополнительных количеств триацилглицеролов и холестерола в кровоток. К факторам, вызывающим повышение или колебание уровня свободных жирных кислот, относятся эмоциональный стресс, никотин, поступающий в организм при курении, употребление кофе, а также прием пищи с большими перерывами и в больших количествах. Многие из этих вредных факторов, по- видимому, не оказывают заметного действия на женщин, находящихся в предклимактерическом периоде. Это, возможно, связано с тем, что у этих женщин уровень ЛПВП в крови выше, чем у мужчин, а также у женщин в постклимактерическом периоде.

Гиполипидемические лекарственные препараты

Если не удается снизить уровень липидов в сыворотке крови с помощью специальной диеты, можно прибегнуть к гиполипидемическим лекарственным препаратам. Известно несколько препаратов, блокирующих образование холестерола на различных стадиях метаболического пути. Многие гиполипидемические препараты оказывают неблагоприятное действие на организм. Однако ингибиторы ГМГ-СоА-редуктазы — компактин и мевинолин, полученные из грибов, снижают уровень холестерола ЛПНП, практически не оказывая нежелательных побочных эффектов. Гипохолестеролемический препарат ситостерол блокирует всасывание холестерола в желудочно-кишечном тракте. Ионообменные смолы холестерол и холестирамии (Questran) связывают соли желчных кислот, препятствуют их реабсорбции и тем самым способствуют их выведению с фекалиями. Неомицин также ингибирует реабсорбцию солей желчных кислот. Гиполипидемический эффект клофибрата и гемфиброзила по крайней мере частично обусловлен переключением потока свободных жирных кислот, поступающих в печень, с пути их эстерификации на путь окисления, что приводит к уменьшению секреции триацилглицерол- и холестерол-содержащих ЛПОНП клетками печени. Кроме того, эти препараты ускоряют гидролиз триацилглицеролов ЛПОНП, катализируемый липопротеинлипазой. Пробукол, по-видимому, усиливает катаболизм ЛПНП по рецептор-независимому пути. Никотиновая кислота уменьшает поток СЖК, ингибируя липолиз в жировой ткани, и тем самым тормозит образование ЛПОНП клетками печени.

Нарушение обмена липопротеинов плазмы крови (дислипопротеинемии)

У небольшого числа людей наблюдаются наследственные нарушения обмена липопротеинов, приводящие к первичной гипер- или гиполипопротеинемии. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, гипотиреозом и атеросклерозом, наблюдаются нарушения обмена липопротеинов, сходные с теми, которые характерны для наследственных форм дислипопротеинемии. Причиной практически всех наследственных форм заболеваний является нарушение одной из стадий синтеза, транспорта или деструкции липопротеинов (см. рис. 26.4, 26.5 и 27.6). Следует отметить, что не все наследственные нарушения обмена липопротеинов представляют серьезную опасность для здоровья пациента.

А. Гиполипопротеинемии

1. Абеталипопротеинемия. Это редкое наследственное заболевание связано с отсутствием ß-липопротеинов (ЛПНП) в плазме крови. Для больных абеталипопротеинемией характерен низкий уровень липидов в плазме, особенно ацилглицеролов, которые практически отсутствуют, что является следствием нарушения образования хиломикронов и ЛПОНП. Ацилглицеролы накапливаются в кишечнике и печени. В основе данного заболевания лежит нарушение синтеза апобелка-В.

2. Семейная гипобеталипопротеинемия. При этом заболевании концентрация ЛПНП составляет от 10 до 50% от концентрации ЛПНП у здоровых людей, однако организм способен образовывать хиломикроны. Сопоставление с состоянием при абеталипротеинемии позволяет заключить, что апо-В играет важную роль в транспорте триацилглицеролов. Большинство людей с гипобеталипопротеинемией не жалуются на состояние здоровья и доживают до преклонного возраста.

3. Семейная недостаточность альфа-липопротеинов (болезнь Тангира). У гомозиготных больных в плазме крови практически отсутствуют ЛПВП, а в тканях накапливаются большие количества эфиров холестерола. Нарушений образования хиломикронов и секреции ЛПОНП клетками печени не наблюдается. Однако электрофорез липопротеинов выявляет отсутствие пpe-ß-липопротеинов, а полоса, соответствующая ß-липопротеинам, шире обычной и содержит эндогенные триацилглицеролы. Полоса в области пpe-ß-липопротеинов содержит другие апобелки, источником которых в норме являются ЛПВП. У пациентов отсутствует апобелок-С-II, являющийся активатором липопротеинлипазы, с чем связано характерное для данного состояния повышение уровня триацилглицеролов в плазме крови.

Б. Гиперлипопротеинемия

1. Семейная недостаточность липопротеинлипазы (тип I). Это состояние характеризуется очень медленным выведением из кровотока хиломикронов, в результате они накапливаются в крови. Уровень ЛПНОП может быть выше нормы, а уровни ЛПНП и ЛПВП ниже. Состояние индуцируется пищей, богатой жирами. Лечение заключается в соблюдении диеты с низким содержанием жиров и высоким содержанием сложных углеводов. Одна из форм данного состояния связана с недостатком апобелка-С-II, являющегося кофактором липопротеинлипазы.

2. Семейная гиперхолестеролемия (тип II). У пациентов с данным заболеванием наблюдается повышение уровня ß-липопротеинов (ЛПНП), которое обусловлено увеличением общего содержания холестерола в плазме. При гиперхолестеролемии типа II b возможно также повышение уровня ЛПОНП; в связи с этим может быть несколько повышен общий уровень триацилглицеролов, но в отличие от других типов гиперлипопротеинемии сыворотка крови остается прозрачной. Обычно происходит отложение жиров в тканях (например, ксантомы, атеромы). Гиперхолестеролемия типа II может развиваться как вторичное явление при гипотиреозе. Заболевание, по-видимому, связано с уменьшением скорости выведения ЛПНП из кровотока из-за нарушения рецепции ЛПНП; вероятность атеросклероза увеличена. При лечении назначают диету с низким содержанием холестерола и насыщенных жиров. При болезни Волмана (патологическое накопление эфиров холестерола) также развивается гиперхолестеролемия, которая обусловлена снижением активности гидролазы эфиров холестерола в лизосомах таких клеток, как фибробласты, в которых в норме происходит метаболизм ЛПНП.

3. Семейная гиперлипопротеинемия, тип III («синдром широкой полосы ß-липопротеинов», дефект удаления остатков липопротеинов, семейная дисбеталипопротеинемия). Данное состояние характеризуется увеличением содержания отстатков ЛПОНП. Плотность этих липопротеинов меньше 1,019. На электрофореграмме они обнаруживаются в виде широкой ß-полосы (ß-ЛПОНП). Состояние сопровождается гиперхолестеролемией и гипертриацилглицеролемией; наблюдаются ксантомы и атеросклеротическое поражение как периферийных, так и коронарных артерий. Лечение проводят диетотерапией, направленной на уменьшение веса. Рекомендуется пища, содержащая сложные углеводы, ненасыщенные жиры и очень незначительное количество холестерола. В основе заболевания лежит нарушение метаболизма остатков липопротеинов в печени из-за дефекта в апобелке Е (в норме этот белок представлен тремя изоформами: Е₂, Е₃ и Е₄). У больных гиперлипопротеинемией типа III обнаружен только апобелок-Е₂, который не способен связываться с рецепторами апо-Е.

4. Семейная гипертриацилглицеролемия (тип IV). Состояние характеризуется высоким уровнем эндогенно образованных триацилглицеролов (ЛПОНП). Параллельно с увеличением уровня триацилглицеролов возрастает концентрация холестерола. Заболевание часто сопровождается понижением толерантности к глюкозе, количество ЛПНП и ЛПВП ниже нормы. Данное состояние часто наблюдается при ишемической болезни сердца, инсулин-независимом сахарном диабете типа II, ожирении и ряде других заболеваний, а также при алкоголизме и приеме прогестагенов. Лечение первичной гиперлипопротеинемии типа IV проводят путем диетотерапии, направленной на снижение веса; в рацион пациентов вместо растворимых углеводов вводят сложные углеводы, они получают ненасыщенные жиры и очень незначительное количество холестерола. Для лечения используют также гиполипидемические препараты.

5. Семейная гиперлипопротеинемия типа V. При данном состоянии изменения фракций липопротеинов носят весьма сложный характер; увеличено содержание как хиломикронов, так и ЛПОНП, в результате наблюдается триацилглицеролемия и холестеролемия, а концетрации ЛПНП и ЛПВП ниже нормы. Часто образуются ксантомы, однако атеросклероз развивается не во всех случаях. Пониженная толерантность к глюкозе часто сочетается с ожирением и сахарным диабетом. Причины данного наследственного состояния пока не выяснены. Лечение направлено на снижение веса и включает диету с невысоким содержанием углеводов и жиров.

6. Семейная гиперальфалипопротеинемия. Это редкое состояние связано с увеличением концентрации ЛПВП, что, вероятно, благоприятно сказывается на состоянии здоровья человека.

В. Семейная недостаточность лецитин:холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ)

В плазме крови пациентов наблюдается низкий уровень эстерифицированного холестерола и лизолецитина, а концентрации холестерона и лецитина повышены. Плазма крови слегка мутная. Отмечены также отклонения в структуре липопротеинов. Одна из фракций ЛПВП содержит дискоидальные структуры, расположенные в виде «монетных столбиков», которые представляют собой новообразовавшиеся ЛПВП, не способные включать в свой состав холестерол из-за отсутствия ЛХАТ. Имеется также субфракция ЛПНП (липопротеин-Х), которая в других случаях обнаруживается только у пациентов с холестазом (застоем желчи). Кроме того, в данном случае ЛПОНП отличается от обычных — при электрофорезе они движутся как ß-липопротеины (ß- ЛПОНП). У пациентов с паренхиматозным поражением печени также обнаружено снижение активности ЛХАТ и изменения липидов и липопротеинов сыворотки крови.

Литература

Brown М. S., Goldstein J. L. Lipoprotein metabolism in the macrophage: Implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu. Rev. Biochem., 1983, 52, 223.

Connor W. E., Connor S. L. The dietary treatment of hyperlipidemia, Med. Clin. North Am., 1982, 66, 485.

Eisenberg S. Lipoproteins and lipoprotein metabolism, Klin. Wochcnschr., 1983. 61, 119.

Fears R., Sabine J. R. (eds) Cholesterol 7 a-Hydroxylasc (7 a-Monooxygenase). CRC Press, 1986.

Fielding C. J., Fielding P. E. Metabolism of cholesterol and lipoproteins. Page 404 in: Biochemistry of Lipids and Membranes. Vance D. E., Vance J. E. (eds) Benjamin/Cummings. 1985.

Frochlich J., McLeod R., Hon K. Lecithin:holesterol acyltransferase (LCAT), Clin. Bioche., 1982, 15, 269.

Kane J. B., Havel R. J. Treatment of hypercholesterolemia, Annu. Rev. Med., 1986, 37, 42.