Биохимия - Химические реакции в живой клетке Том 3 - Д. Мецлер 1980
Метаболизм азотсодержащих соединений
Метаболизм пиримидинов и пуринов
Цикл пуриновых нуклеотидов
Мышечная работа сопровождается образованием аммиака, непосредственным источником которого служит аденозин-5-фосфат (АМР) [156, 157]. Этот факт позволил выявить еще один бесполезный «субстратный цикл» (гл. 11, разд. Е,6), действующий благодаря присутствию в одних и тех же клетках ферментов, ответственных за процессы биосинтеза и распада [уравнение (14-55)]. Насколько этот цикл важен для работы мышц, пока неизвестно.
Родственный цикл включает гидролиз АМР с образованием аденозина и гидролитическое превращение последнего в инозин под действием аденозиндезаминазы. Для завершения цикла требуется дальнейший гидролиз инозина до гипоксантина, превращение последнего в IMP под действием гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы и превращение IMP снова в АМР, как указано на рис. 14-32. Хотя насчет важности этого цикла высказывались сомнения [157а], аденозиндезаминаза привлекает к себе большое внимание, поскольку наследственная недостаточность этого фермента ведет к тяжелому (обычно фатальному) иммунодефициту, при котором число лимфоцитов в организме резко уменьшено, что снижает сопротивляемость инфекциям [157b, с]. Обусловлено ли это отсутствием именно аденозиндезаминазы или в этом случае наблюдается недостаток сразу нескольких сцепленных генов, пока неизвестно.
Дополнение 14-Д
Подагра и другие нарушения метаболизма пуринов
Очень распространенным метаболическим, расстройством, встречающимся примерно у 3 из 1000 человек, является гиперурикемия, или подаграа. Как и в случае большинства других нарушений метаболизма, существуют различные формы этой болезни — от легкой до тяжелой. Острый подагрический артрит характеризуется внезапными приступами, наступающими обычно в ночное время, когда в одном или нескольких суставах выпадают кристаллы урата натрия. В половине случаев больной просыпается от мучительной боли в большом пальце ноги. Болезнь чаще всего поражает взрослых мужчин. Наследственная предрасположенность к подагре носит сложный характер и до конца еще не выяснена. Первичным биохимическим нарушением при подагре обычно является избыточное образование мочевой кислоты; по крайней мере в одном из случаев оно было обусловлено слишком высокой активностью PRPP-синтетазыб. В других случаях причиной болезни служат нарушения функции почек, препятствующий выделению мочевой кислоты.
При правильном лечении подагра не очень опасней К значительно более грозным последствиям ведет сходное нарушение обмена, известное как синдром Леша — Ниханав) В этом случае наблюдается дефект реутилизирующего фермента, гипоксантин-гуанин — фосфорибозилтрансферазы. Свободные пурины вместо их повторного использования окисляются в мочевую кислоту, вызывая симптомы подагры. Болезнь характеризуется умственной отсталостью, неодолимым стремлением больных младенцев кусать себе руки, повреждая и руки, и десны. Пока не найдено никаких средств, способных сколько-нибудь облегчить состояние больных.
Для лечения самой подагры и ее симптомов при синдроме Леша — Нихана имеются лекарства. Так, в частности, колхицин (дополнение 4-А), хотя и не ясно, каким путем, облегчает болевые ощущения, вызываемые отложением кристаллов урата натрия в суставах и тканях. Более существенно регулирование содержания уратов в сыворотке соблюдением определенной диеты (с низким содержанием пуринов) и путей ингибирования ксантиноксидазы. Одним из очень эффективных лечебных препаратов служит изомер гипоксантина, известный как аллопуринол.
У больных, принимающих этот препарат, большая часть пуринов экскретируется в виде ксантина. Существуют и такие препараты, при приеме которых повышается выделение мочевой кислоты; экспериментально испытывалась также инъекция уриказы — фермента, гидролизующего мочевую кислоту.
а Wyngaarden J. В., Kelley W. N.. in: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 889—968, McGraw-Hill, New York, 1972.
б Becker M. A., Kostet P. J., Meyer L. J., JBC, 250, 6822—6830 (1975).
в Kelley W. N., Wyngaarden J. B., in: The Metabolic Basis of Inherited Disease (J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, and D. S. Fredrickson, eds.), 3rd ed., pp. 969—1002, McGraw-Hill, New York, 1972.