Фармакогнозія з основами біохімії рослин - Ковальов В. М. 2004

Спеціальна частина
Алкалоїди
Індольні алкалоїди (група триптофану)

Індольні алкалоїди містять у молекулі ядро індолу або його похідних — дигідроіндолу, гідрооксиіндолу, псевдоіндолу та N-ациліндолу. Вони широко розповсюджені в рослинному світі і налічують понад 1400 представників з 40 родин. Найбільш багаті на них рослини з родин Aросуnасеае (близько 600 речовин). Rubiaceae, Loganiaceae.

Біогенетично індольні алкалоїди походять від триптофану, який на першій стадії біосинтезу декарбоксилюється з утворенням триптаміну. Далі можливі різні типи реакцій конденсації триптаміну (або його N-метильного похідного) з різноманітними метаболітами. Цей процес, як правило, супроводжується циклізацією з утворенням шести- або п’ятичленного N-гетероциклу, а часто й інших циклічних структур. Так, при конденсації триптаміну з активованим ацетатом утворюються індольні алкалоїди типу гарману.

Триптофан дає початок індольним алкалоїдам іноді без попереднього декарбоксилювання. Наприклад, біосинтез ергоалкалоїдів (алкалоїдів споринні) починається з конденсації триптофану з «активованим ізопреном» — ізопентенілдифосфатом. Далі з цих двох компонентів внаслідок ряду складних реакцій утворюються поліциклічні сполуки з двома N-гетероциклами — лізергінова та ізолізергінова кислоти (стереоізомери), які дають початок усім ергоалкалоїдам.

Під впливом ферменту стриктозидин-синтетази триптофан конденсується з секоіридоїдом секологаніном, внаслідок чого утворюється стриктозидин, що є загальним прекурсором численних іридоїдних індольних алкадоїдів різноманітної структури.

Розрізняють два основні класи індольних алкалоїдів. До першого, порівняно малочисельного, відносять алкалоїди, що мають одиничні індольні угрупування. Вони об’єднані в групу, що отримала назву «тип гарману» (b-карболіну). Але чим складніша структура таких речовин, тим рідше вони зустрічаються у природі. Наприклад, гарман виділений з рослин 19 родин, коєнегін знайдено тільки у родині Rutaceae, нітрарин — тільки у роді Nitraria, Zygophyllaceae.

Другий клас налічує понад 1200 алкалоїдів і характеризується наявністю двох структурних одиниць: індольної і монотерпенової, що утворюється, як сказано вище, із секологаніну. В алкалоїдах цього класу можна виділити основні структурні типи: йохімбаиу (йохімбін, аймаліцин, серпентин, коринантеїн), резерпіну (резерпін, дезерпідин, ресцинамін), аспідосперматану (віндолін, дихотин), стрихнану (стрихнін, бруцин, а- і ß-колубрин, воміцин). Алкалоїди з перегрупованою секологаніновою частиною розділяють на типи: ебурнану (алкалоїди Vinca minor) та ібогаїну (катарантин, аймалін, еліптицин). Окрему групу складають бімолекулярні алкалоїди, що мають два індольних або два дигідроіндольних ядра (С-дигідротоксиферин), або змішані — із двома різними ядрами (індольним та дигідроіндольним, або псевдоіндольним і дигідроіндольним — вінкатицин, катарин, вінбластин, вінкристин тощо).

Деякі індольні алкалоїди широко застосовуються у медицині як транквілізатори (резерпін), стимулятори ЦНС (стрихнін), маткові (бревіколін), антиаритмічні (аймалін) та гіпотензивні (вінкамін) засоби, або препарати, що знижують внутрішньоочний тиск (фізостигмін). Багато алкалоїдів цієї групи отруйні (бруцин, С-токсиферин тощо).

Тип гарману (ß-карболіну). Нор-гарман, або β-карбалін — основа алкалоїдів цього типу.

Гарман, гармін, гармол — індольні алкалоїди з роду Passiflora, Passiflorасеае. Гарман дуже розповсюджена сполука, але накопичується в рослинах у невеликій кількості. Гармін, крім пасифлори, накопичується у виді Peganum garmala, Zygophyllaceae та в родині Eleagnaceae. Має галюциногенні властивості. Продукт дегідратації гарміну — гармалін є сильним інгібітором моноамінооксидази (МАО).

Тип йохімбану (Corynanthe). Складні за будовою алкалоїди, які розповсюджені в родинах Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae, Euphorbiaceae. В основі мають скелет йохімбану з різними радикалами у С-16, а також при 10, 11, 17 і 18 атомах вуглецю. Три асиметричні атоми дають можливість існування оптичних ізомерів.

Йохімбін — головний алкалоїд кори Pausinystalia yohimbe, син. Corynanthe yohimbe, Rubiaceae може існувати у формі 32 оптичних ізомерів.

Йохімбін є симпатолітиком, знижує тиск крові. Застосовується у вигляді йохімбіну гідрохлориду (препарат йохімбін) як тонізуючий засіб при імпотенції і клімактерії.

Йохімбін

Аймаліцин

Серпентин

Аймаліцин — похідне йохімбіну, що накопичується в рослинах родини Аросуnасеае. Дуже слабка основа. Має симпатолітичну активність, блокує а-рецептори, посилює мозковий кровообіг. Входить до складу гіпотензивних препаратів.

Серпентин — дуже сильна четвертинна основа. Синтезується в кількох видах з родів Rauwolfa і Vinca. Подібно до аймаліцину біогенетично пов’язаний з алкалоїдами типу йохімбіну.

Тип резерпіну. Резерпін — найважливіша фармакологічно активна речовина коренів раувольфії (Radices Rauwolfiae). На відміну від попередньої групи мають кільце, сполучене з триметоксибензойною кислотою. Є слабкою основою. Внаслідок гідролізу утворює резерпінову кислоту, 3,4,5-триметоксибензойну кислоту і метанол.

Резерпін є симпатолітиком із психоседативною та антипсихотичною активністю. Заспокійлива дія зумовлена впливом на кору головного мозку, гіпоталамічну область і ретикулярну формацію спинного мозку. Знижуючи тонус симпатичної нервової системи, резерпін, навпаки, підвищує тонус парасимпатичної системи. Це призводить до уповільнення серцевих скорочень, посилення перистальтики кишок, посилення секреції хлористоводневої кислоти у шлунку тощо. Резерпін викликає гіпотермію і знижує обмін речовин.

Седативна та гіпотензивна дія резерпіну пов’язана із зменшенням кількості серотоніну і катехоламінів у ЦНС, що послаблює адренергічний вплив на периферійні органи, у тому числі адренорецепторів кровоносних судин. У дозі 0,25 мг резерпін викликає значне і тривале зниження тиску крові. Передозування веде до психопатичного стану, депресії тощо. Резерпін має сильну ульцерогенну дію, тому його використовують в експериментальній фармакології для створення моделі язви шлунка у тварин.

Резерпін

Ресцинамін

Резерпін є складовою частиною комплексних препаратів заспокійливої дії (анксиолітиків).

Ресцинамін замість триметоксибензоїльного радикала в кільці Е містить триметоксицінамоїльний радикал.

Тип аспідосперміну. Алкалоїди, що відносять до цього типу, належать до похідних дигідроіндолу і розповсюджені в родині Аросуnасеае, в родах Aspidosperma, Vinca, Catharanthus тощо.

Віндолін є головним алкалоїдом листя виду Catharanthus roseus. Має димерну структуру, лежить в основі вінбластину і вінкристину.

Віндолін

Вінкамін

Тип ебурнану. Вінкамін — алкалоїд барвінку малого Vinca minor, Аrосуnасеае, подібно до резерпіну, знижує артеріальний тиск, виявляє слабкий седативний ефект, справляє також кровоспинну і протизапальну дію.

Тип ібогаїну. Алкалоїди мають ізохінолінову структуру, що скон’югована з індольним фрагментом.

Катарантин — один із важливіших алкалоїдів листя Catharanthus roseus (Аросупасеае) та інших видів цього роду.

Катарантин

Аймалін

Аймалін — алкалоїд коренів раувольфії, що біогенетично пов’язаний із серпентином. Не має нейролептичних властивостей, помірно підвищує артеріальний тиск, посилює коронарний кровообіг. Застосовується як антиаритмічний засіб.

Алкалоїди Strychni. Виділені в окрему групу алкалоїди чилібухи. Мають складну конденсовану багатоядерну структуру, що складається із семи кілець і містить терпеноїдний фрагмент. Кільце А — ароматичне, з двох атомів азоту тільки один — третинний (N- 19), який має основний характер і здатність утворювати солі. Другий атом азоту міститься в лактамному кільці, яке може розмикатися під дією спиртового лугу з утворенням карбоксилу й аміногрупи.

Стрихнін — головний алкалоїд насіння чилібухи Semina Strychni, Strychnos nux-vomica L. (Loganiaceae). Ізольований у 1819 p. Пелетьє і Кавенту, але структура була розшифрована лише у 60-ті роки. Стрихнін належить до сильних рослинних отрут. У терапевтичних дозах збуджує ЦНС, підвищує, у першу чергу, рефлекторну збудливість спинного мозку.

R₁ = R₂ = Н — Стрихнін

R₁ = R₂ = OCH₃ — Бруцин

Під впливом стрихніну підвищується виділення адреналіну наднирковими залозами. Тривале застосування препаратів стрихніну подовжує позитивні рефлекси (тривають близько двох місяців після припинення вживання препарату).

Бруцин — диметоксипохідне стрихніну, що у 50 разів поступається йому у фізіологічній активності. Практичного значення не має. Застосовується в аналітичній хімії як реактив на нітрат-йон.

Димерні індольні алкалоїди. Алкалоїди побудовані з двох простих індольних або дигідроіндольних алкалоїдів. Звичайно мають дуже складну хімічну будову. Можуть бути симетричними і складатися з однакових фрагментів або несиметричними. Деякі димерні індольні алкалоїди застосовуються в медицині, наприклад вінбластин, вінкристин, токсиферин С тощо.

Вінбластин — один з найважливіших алкалоїдів катарантуса рожевого, є несиметричним димером, що утворюється з віндоліну і велбанаміну; виділений у 1958 р. Виявляє цитостатичну дію, блокує мітоз клітин у метафазі.

R = СН₃ — Вінбластин,

R = СНО — Вінкристин

Вінкристин містить формільну групу при азоті віндалінового ядра, діє подібно до вінбластину, застосовується при лейкемії у дітей. Накопичується в листках катарантуса в надзвичайно малій кількості. Розроблено методику переводу вінбластину у вінкристин, а також повний синтез цих сполук.

Основну масу токсичних алкалоїдів кураре складають димерні ізохінолінові сполуки. Калебасове кураре, що виготовляється з чилібухи отруйної Strychnos toxifera, Loganiaceae, містить димерні індольні алкалоїди, у складі яких два четвертинні атоми азоту, наприклад токсиферин С з дуже сильною курареподібною дією.

Токсиферин С

Алкалоїди спорннні (ерголінові алкалоїди). Спориння — отруйний гриб, що паразитує на зернівках злакових. Захворювання на клавіцептоксикоз, або ерготизм, який обумовлений здатністю алкалоїдів маткових ріжок викликати скорочення гладенької мускулатури і судин, тепер у людей буває рідко. Ерготизм у Західній та Центральній Європі був настільки поширений, що у 1095 р. Папа Римський заснував орден Св. Антонія, завданням якого було лікувати людей, хворих на ерготизм. Звідси й виникла давня назва хвороби — «вогонь св. Антонія», або «антонів вогонь».

Ерголін

D-Лізергінова кислота

D-Ізолізергінова кислота

Ергометрин

Ядро пептидних алкалоїдів споринні

В основі хімічної будови алкалоїдів споринні лежить скелет ерголіну, з якого походять D-лізергінова або D-ізолізергінова кислота.

Фармакологічну активність мають тільки лівообертаючі похідні D-лізергінової кислоти. Назви ліво- та правообертаючих алкалоїдів відрізняються суфіксом—«-нін». Основні алкалоїди можна поділити на три групи, як це зроблено в табл. 16.

Таблиця 16

Основні групи алкалоїдів споринні

Серед ергоалкалоїдів виділяють: прості аміди лізергінової кислоти та пептидні алкалоїди. До першої групи належить ергометрин, який є амінопропанолом лізергінової кислоти. Пептидні алкалоїди (ергопептидини) мають ядро D-лізергінової кислоти, що поєднане з кількома амінокислотами, що з’єднані пептидними зв'язками в циклічні структури. Однією з амінокислот завжди є пролін.    

Ерготамін має пептидний фрагмент, що складається з а-гідроксиаланіну, фенілаланіну і проліну. До групи ерготаміну належить ергозин. у якого пептидна частина складається з а-гідроксиаланіну, лейцину і проліну.

Група ерготоксину об’єднує ергокристин, ергокриптин і ергокорнін. Пептидна частина ергокристину складається з а-гідроксиваліну, фенілаланіну і проліну; ергокриптин — з а-гідроксиваліну, лейцину і проліну, а ергокорнін — з а-гідроксиваліну, валіну і проліну.

Крім похідних лізергінової кислоти, спориння містить так звані клавінові алкалоїди, які утворюються на основі скелета ерголену.

R=H, OH, або -ОC(О)CH₃

Ерголен

Ханоклавін

Найважливіші сполуки з цієї групи — агроклавін, елімоклавін, лізергін, сетоклавін, пеніклавін. Ханоклавін має відкрите кільце D і є одним з попередників усіх ергоалкалоїдів. Наведені сполуки не мають самостійного фармакологічного значення.

Алкалоїди маткових ріжок чинять складну дію на організм. Розрізняють такі головні види фармакологічної активності: маткова; периферійна а-адренолітична; дія на ЦНС.

Характерним є підвищення тонусу та специфічна ритмічна діяльність матки під впливом терапевтичних доз алкалоїдів. Особливо чутлива мускулатура матки під час вагітності та після пологів. Найсильніший вплив на міометрій має ергометрин, але він не діє адренолітично. Застосовується як утеротонічний засіб, що посилює скорочення матки.

Ергокристин і ергокриптин гальмують виділення гормону пролактину, завдяки чому впливають на ріст новоутворень. Вчені досліджують різні напівсинтетичні продукти як самостійні лікувальні засоби, так і в комбінаціях з іншими субстанціями. Напівсинтетичне похідне 2-бром-а-ергокриптин стимулює дофамінові рецептори і застосовується при хворобі Паркінсона (препарат парлодел). Діетиловий ефір лізергшової кислоти (LSD) — дуже сильна наркотична субстанція із психотропною дією.

Інші індольні алкалоїди. Фізостигмін — основний алкалоїд калабарських бобів Physostigma venenosum, Fabaceae — ліани, що росте в тропічних лісах Західної Африки. Алкалоїди такої будови не знайдені у рослинах інших родів. Це ефір кармамінової кислоти. Біогенетично фізостигмін походить з 5-ОН-триптофану. Алкалоїд дуже чутливий до світла й швидко руйнується. За фармакологічними властивостями близький до галантаміну з цибулин проліски Воронова; має антихолінестеразну дію. Фізостигмін посилює секрецію слинних, потових залоз, бронхів, шлункову і кишкову секрецію, звужує зрачок і знижує внутрішньоочний тиск.

Фіізостигмін

Бетанін R=цyкop

Бетаніни, або беталаїни, також належать до похідних дигідроіндолу. Це забарвлені сполуки, що містять азот. Вперше виділені з роду Centrosperma, род. Caryophyllaceae. Характерні для буряка червоного Beta vulgaris spp. esculenta, род. Chenopodiaceae.

Відомо, що у 10 % людей при вживанні в їжу буряку ці природні барвники не перетворюються на безбарвні сполуки, а виводяться з сечею у незмінному вигляді. Ця генетична схильність може бути використана у діагностичній медицині.