БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 2

ЧАСТЬ II ГЕНЕРИРОВАНИЕ И ХРАНЕНИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭНЕРГИИ

ГЛАВА 16. ГЛИКОГЕН И ОБМЕН ДИСАХАРИДОВ

16.22. Синтез лактозы контролируется модифицирующей субъединицей

Регуляция синтеза лактозы представляет особенно большой интерес. Лактозо-синтаза состоит из каталитической и модифицирующей субъединиц. Изолированная каталитическая субъединица, названная галактозилтрансферазой, активна в катализе переноса галактозы с UDР-галактозы на N-ацетилглюкозамин с образованием N- ацетиллактозамина.

Специфичность каталитической субъединицы изменяется в результате связывания с α -лактальбумином, модифицирующей субъединицей. Образующийся комплекс, называемый лактозо-синтазой, переносит галактозу не на N-ацетилглюкозамин, а на глюкозу, что приводит к образованию лактозы.

Галактозилтрансфераза присутствует в большинстве тканей, где она участвует в синтезе углеводного компонента гликопротеинов. В отличие от нее лактозо-синтаза обнаруживается только в молочной железе. Во время беременности галакто- зилтрансфераза синтезируется и накапливается в молочной железе; модифицирующая субъединица образуется в небольшом количестве. При родах резкие изменения в содержании некоторых гормонов вызывают синтез больших количеств модифицирующей субъединицы. Образующийся в результате этого лактозо-синтазный комплекс синтезирует большие количества лактозы. Регуляция синтеза лактозы иллюстрирует, что гормоны могут оказывать свое физиологическое действие путем резкого изменения специфичности ферментов.

16.23. Интолерантность к молоку у взрослых, обусловленная недостаточностью лактазы

Почти все младенцы и дети способны переваривать лактозу. В отличие от этого у большинства взрослых людей в некоторых популяционных группах имеет место дефицит лактазы, обусловливающий их интолерантность к молоку. У людей с недостаточностью лактазы после приема молока в просвете тонкого кишечника накапливается лактоза, поскольку у них нет механизма, который бы обеспечивал всасывание этого дисахарида. Большой осмотический эффект невсосавшейся лактозы вызывает приток жидкости в тонкий кишечник. Поэтому клиническими симптомами интолерантности к лактозе являются вздутие живота, тошнота, судороги, боль и водная диаррея. Недостаточность лактазы, по-видимому, наследуется как аутосомный рецессивный признак и обычно проявляется у подростков или у молодых людей. Распространенность недостаточности лактазы в популяциях людей широко варьирует. Так, она встречается у 3% датчан и 97% таитян. Популяции людей, не потребляющих во врослом состоянии молока, обычно характеризуются высокой частотой возникновения недостаточности лактазы. Это в равной мере относится и к другим млекопитающим. Способность организма взрослого человека переваривать лактозу, по-видимому, развилась около десяти тысяч лет назад в связи с одомашниванием крупного рогатого скота.

Рис. 16.13. Модель лактозы

16.24. Вступление фруктозы и галактозы на путь гликолиза

На долю фруктозы приходится значительная часть поступающих с пищей углеводов. Обычное ее дневное потребление составляет 100 г-как в виде свободного сахара, так и в качестве компонента сахарозы. Большая часть потребляемой фруктозы метаболизируется печенью по фруктозой- фосфатному пути. Первым этапом на этом пути является фосфорилирование фруктозы во фруктозо-1 -фосфат под действием фруктокиназы. Фруктозо-1 -фосфат далее расщепляется на глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат. Это альдольное расщепление катализируется специфической фруктозо-1-фосфат — альдолазой.

Глицеральдегид затем фосфорилируется триозокиназой в глицеральдегид-3-фосфат и, таким образом, может также включиться в гликолитический процесс. Существует и другая возможность: фруктоза может подвергнуться фосфорилированию во фруктозо-6-фосфат под действием гексокиназы. Однако сродство гексокиназы к глюкозе в двадцать раз больше, чем к фруктозе, и поэтому в печени, характеризующейся высоким содержанием глюкозы, имеет место лишь незначительное фосфорилирование фруктозы во фруктозо-6-фосфат. В то же время в жировой ткани, где содержание фруктозы значительно выше, чем содержание глюкозы, образование фруктозо-6-фосфата не подвергается сколько-нибудь существенному конкурентному ингибированию. Поэтому в жировой ткани большая часть фруктозы метаболизируется через фруктозо-6-фосфат.

Галактоза образуется в результате гидролиза лактозы, основного углевода молока. Галактоза превращается затем в глюкозо-1-фосфат в четыре стадии. Первая реакция на пути взаимопревращения галактоза — глюкоза -это фосфорилирование галактозы в галактозо-1-фосфат под действием галактокиназы.

Галактоза + АТР → Галактозо-1-фосфат + ADP+ Н⁺.

Затем в ходе обменной реакции, катализируемой галактозо-1 -фосфат - уридил- трансферазой, образуется UDP-галактоза.

Галактоза, присоединенная к UDP, далее эпимеризуется в глюкозу. Конфигурация гидроксильной группы при С-4 инвертируется UDP-галактозо -4-эпимеразой, содержащей прочносвязанный NAD⁺. Опыты с флуоресцентной меткой показали, что этот NAD⁺ во время катализа подвергается преходящему восстановлению в NADH. NAD⁺, возможно, акцептирует атом водорода, присоединенный к С-4 сахара, и в результате образуется 4-кетосахар в качестве промежуточного продукта. Затем водород

NADH переносится на другую сторону С-4 с образованием еще одного эпимера. Суммарная реакция отдельных этапов, катализируемых галактокиназой, трансферазой и эпимеразой, имеет следующий вид:

Галактоза + АТР → Глюкозо-1-фосфат + ADP + Н⁺.

Обратимая реакция, катализируемая эпимеразой, имеет важное значение не только для утилизации галактозы в качестве топливной молекулы. Превращение UDP-глюкозы в UDP-галактозу необходимо для синтеза галактозильных остатков в сложных полисахаридах и гликопротеинах, когда количество галактозы, поступающей с пищей, недостаточно для удовлетворения потребности в этих компонентах.

16.25. При отсутствии трансферами галактоза высокотоксична

Отсутствие галактозо-1 -фосфат - уридил-трансферазы вызывает галактоземию, тяжелую болезнь, которая наследуется как аутосомный рецессивный признак. Метаболизм галактозы у лиц с этим заболеванием блокируется на стадии галакто- зо-1-фосфата. Больные дети плохо растут. Прием молока вызывает рвоту или понос. Характерные симптомы этой патологии-увеличение печени и желтуха. Во многих случаях больные галактоземией отстают в умственном развитии. Содержание галактозы в крови значительно повышено, и при этом галактоза обнаруживается в моче. Кроме того, увеличивается концентрация галактозо-1-фосфата в эритроцитах. Определяющим диагностическим критерием служит отсутствие в эритроцитах галактозо-1-фосфат-уридил- трансферазы.

Галактоземия излечивается исключением галактозы из рациона. Назначение диеты, лишенной галактозы, приводит к резкому исчезновению практически всех клинических симптомов, кроме отставания в умственном развитии, которое может быть необратимым. Продолжительное потребление галактозы может в некоторых случаях вызвать смерть больного. Поражения, наблюдаемые при галактоземии, обусловливаются накоплением токсических веществ, а не отсутствием какого-либо необходимого для организма соединения. Больные способны синтезировать UDР-галактозу из UDР-глюкозы, поскольку эпимеразная активность сохраняется у них в пределах нормы. Одним из токсических веществ является галактитол, образующийся при восстановлении галактозы. Высокая концентрация галактитола приводит к образованию катаракты. Галактозо-1-фосфат может быть предшественником некоторых других токсических агентов, а в больших количествах и сам оказывает токсическое действие.