ИММУНОЛОГИЯ - Ройт А. - Мир 2000

Глава 27. Трансплантация и отторжение

ДИНАМИКА ОТТОРЖЕНИЯ

Скорость отторжения трансплантата частично зависит от характера эффекторных механизмов (рис. 27.12).

Рис. 27.12. По скорости развития повреждений трансплантата можно судить о механизме отторжения. Предобразованные антитела и пресенсибилизированные лимфоциты вызывают более быстрое отторжение, чем при первичной и медленно развивающейся реакции.

Сверхострое отторжение. Отторжение этого типа происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови которых уже присутствуют антитела против трансплантата. Образование антител анти-HLA индуцируют предшествующие гемотрансфузии, множественные беременности или отторжение ранее трансплантированных тканей. Кроме того, сверхострое отторжение могут вызывать антитела против антигенов системы АВ0. Предобразованные антитела фиксируют комплемент, повреждая эндотелиальные клетки внутренней поверхности кровеносных сосудов. В результате этих повреждений сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбоцитов и нарушение микроциркуляции, препятствующее кровоснабжению трансплантата (рис. 27.13). Для того чтобы избежать сверхострого отторжения, при подборе донора и реципиента необходимо соблюдать условие их совместимости по группам крови АВ0, а также производить перекрестную пробу на присутствие в сыворотке крови будущего реципиента цитотоксических антидонорских антител.

Из-за сверхострой реакции отторжения невозможно трансплантировать больным органы животных, поскольку у человека имеются естественные антитела IgM и IgG к клеточным антигенам животных. В настоящее время идет интенсивный поиск способов предотвращения такой реакции. Они могут быть различными - удаление антител, истощение комплемента или получение с помощью методов генетической инженерии таких животных, органы которых менее чувствительны к сверхострому отторжению.

Рис. 27.13. Гистологическая картина сверхострого отторжения трансплантированной почки. Имеется обширный некроз клубочковых капилляров вместе с выраженной интерстициальной геморрагией. Возникновению некроза предшествует сильная инфильтрация ткани полиморфноядерными лейкоцитами, которая происходит уже в течение первого часа реваскуляризации трансплантата. На микрофотографии видны изменения, развивающиеся спустя 24-48 ч после этого. Окраска гематоксилином и эозином, х 200.

Острое отторжение. Оно проявляется спустя несколько суток или недель и первично обусловлено активацией Т-клеток с последующим запуском различных эффекторных механизмов (рис. 27.14—27.16). Если трансплантация произведена больному, пресенсибилизированному к антигенам трансплантата, происходит вторичная активация Т-клеток, вызывающая ускоренное клеточно-опосредованное отторжение. Особенно резко развивается ускоренное отторжение кожного трансплантата (реакция «белого трансплантата») — кожа разрушается еще до того, как может начаться ее приживление (см. рис. 27.18).

Рис. 27.14. Срезы кожи мышей линии А: нормальные животные (1) и трансплантат кожи через 5 (2) и 12 (3) сут после пересадки мышам линии СВА. Через 5 сут обнаруживается значительная инфильтрация (И) области трансплантата мононуклеарными клетками хозяина. Спустя 12 сут эпителий полностью разрушен и отслаивается от дермы, которая теперь не содержит клеток; инфильтрирующие трансплантат клетки хозяина погибли в результате аноксии, однако в области ложа трансплантата, между дермой и тонким мышечным слоем (panniculus camosus) все еще наблюдается интенсивная клеточная миграция. (Микрофотографии любезно предоставлены проф. L. Brent.)

Рис. 27.15. Гистологическая картина острого отторжения трансплантированной почки - I. Скопления малых лимфоцитов и других клеток в интерстициальной ткани трансплантата. Такая инфильтрация (И) характерна для острого отторжения и возникает до появления каких-либо клинических признаков. (К - клубочек.) Окраска гематоксилином и эозином, х200.

Рис. 27.16. Гистологическая картина острого отторжения трансплантированной почки - II. На срезе слева видна закупорка сосуда (З) (окраска гематоксилином и эозином), справа - конечная стадия этого процесса (окраска по ван Гизону). (К - клубочек.) х 140.

Рис. 27.17. Активация эндотелия под влиянием иммунной реакции или вируса ведет к высвобождению различных факторов роста. Среди них важное значение имеет ТФРβ, так как он вызывает фиброз трансплантата и способствует развитию артериосклероза. Облитерация просвета кровеносных сосудов, питающих трансплантат, происходит вследствие миграции гладкомышечных клеток интимы в сосудистую стенку, их пролиферации и отложения компонентов матрикса. Постепенное уменьшение кровоснабжения тканей трансплантата ведет к развитию фиброза, что проявляется в постепенной утрате функции трансплантата.

Рис. 27.18. Характер отторжения трансплантата зависит от развития иммунологической памяти. Аллотрансплантат кожи человека спустя 5 сут после пересадки (1) полностью васкуляризован и клетки делятся, однако через 12 сут (2) он целиком разрушается. Второй (''second-set") трансплантат того же донора (здесь на 7 сут после пересадки) не васкуляризуется и быстро разрушается (3). Это свидетельствует о формировании иммунологической памяти в результате сенсибилизации антигенами первого трансплантата.

Хроническое отторжение. При определенных генетических различиях между донором и реципиентом и в условиях применения иммуносупрсссивной терапии отторжение трансплантата может быть медленным процессом, растягивающимся на месяцы или годы. Стенки сосудов трансплантата при этом утолщаются вплоть до полного закрытия их просвета. Это так называемое хроническое отторжение может быть обусловлено несколькими причинами, например опосредуемой клетками вялотекущей реакцией отторжения или отложением в трансплантированной ткани антител и комплексов антиген—антитело с повреждением либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенерацией.

Хроническое отторжение характеризуют два основных признака — облитерация сосудов (закрытие просвета сосудов трансплантата пролиферирующими гладкомышечными клетками, которые мигрируют из сосудистой стенки, и отложениями белков матрикса) и интерстициальный фиброз (диффузное образование рубцовой ткани в трансплантате). Эти процессы регулируются различными факторами роста, например трансформирующим фактором роста р, выделяемым в результате иммунных или других повреждений трансплантата (см. рис. 27.17). Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7—8 лет, и за последнее десятилетие увеличения этого срока не удалось добиться, несмотря на применение нового препарата — циклоспорина А - для устранения острой реакции отторжения. По-прежнему настоятельно необходим поиск новых иммуносупрессивных агентов для борьбы с хроническим отторжением трансплантатов.

Повреждение трансплантированного органа может возникнуть также в результате рецидива заболевания, для лечения которого и была произведена трансплантация.