Биохимические основы жизнедеятельности организма человека - Волков Н.И., Несен Э.Н. 2000

Биохимические основы жизнедеятельности организма человека
Интеграция и регуляция обмена веществ - биохимическая основа процессов адаптации
Регуляторные системы обмена веществ и их роль в адаптации организма к физическим нагрузкам

Скорость обмена веществ в организме человека определяется наслед­ственными факторами и регулируется разными регуляторными системами. Выделяют три основные системы регуляции обмена веществ: внутрикле­точную (авторегуляция), гормональную и нервную (рис. 103). Под их воз­действием изменяется количество и активность ферментов, коферментов, субстратов, что обеспечивает необходимую скорость и направленность биохимических процессов. Эти системы управляют механизмами общей адаптации организма к физическим нагрузкам и другим воздействиям, а также адаптивной перестройкой метаболизма при систематическом воз­действии физических нагрузок (тренировке).

Рис. 103 Схема регуляции обмена веществ

Внутриклеточная система регуляции

Обмен веществ на клеточном и субклеточном уровнях регулируется преж­де всего путем изменения активности имеющихся в клетках ферментов или изменения их количества.

Регуляция активности ферментов. На активность ферментов могут влиять многие факторы, в частности концентрация субстрата и кофермента, наличие активаторов и ингибиторов, величина pH среды, темпе­ратура, водная среда, состояние биологических мембран, химическая модификация структуры фермента путем фосфорилирования, протеоли­зом и др. Наиболее простым регуляторным воздействием является кон­центрация субстрата и кофермента. Если фермент функционирует в об­ласти полунасыщения субстрата, то даже незначительные изменения в его концентрации могут привести к существенному изменению скорости биохимической реакции. Изменение концентрации коферментов НАД, НАДФ, ФАД, КоА и др., а также витаминов, входящих в их состав, тоже влияет на скорость ферментативных реакций. Многообразие фермента­тивных процессов, скорость которых зависит от наличия витаминов, по­казано на рис. 104.

Быстрой и "тонкой" регуляцией является так называемая аллостери­ческая регуляция активности фермента посредством веществ, воздей­ствующих на аллостерический центр фермента и изменяющих их кон­формацию. Как правило, такой фермент расположен в начале метаболи­ческого пути. Однако он может ингибироваться конечным продуктом дан­ного обмена при его накоплении или несколькими метаболитами — его аллостерическими регуляторами. Примером может служить ключевой фермент гликолиза — фосфофруктокиназа (ФФК), имеющий около 10 ал­лостерических регуляторов, от взаимодействия с которыми изменяется его активность. Это такие вещества, как АТФ, АДФ, АМФ, Фн, лимонная кислота, жирные кислоты, а также pH и другие факторы. В состоянии относительного покоя ФФК в скелетных мышцах не активна, так как ингибируется высокими концентрациями АТФ и лимонной кислоты. При интенсивной мышечной деятельности концентрация АТФ снижается, а концентрация АДФ и АМФ повышается. Это активирует ФФК и скорость гликолиза. Когда же баланс АТФ в мышцах восстанавливается, что про­исходит при улучшении снабжения кислородом, активность ФФК снижа­ется и скорость гликолиза падает. Мышцы переключаются на аэробный механизм энергообразования с постепенным переходом на утилизацию жиров.

Одним из распространенных способов регуляции активности фермен­тов являются модификации молекул ферментного белка путем фосфори­лирования — дефосфорилирования, протеолизного отщепления части белка либо другими воздействиями. Путем фосфорилирования с учас­тием АТФ и Мg²⁺, а также дефосфорилирования, катализируемого ферментами (фосфатазой), регулируется активность тканевых липаз, расщеп­ляющих нейтральные жиры, и фосфорилазы, расщепляющей гликоген (рис. 105). Часто процессы фосфорилирования — дефосфорилирования ферментов в цитоплазме клеток связаны с процессами гормональной ре­гуляции посредством цАМФ, Са²⁺ или других передатчиков действия гор­мона.

Рис. 104 Влияние водорастворимых витаминов на метаболизм углеводов, жиров и аминокислот

Рис. 105 Регуляция активности ферментов углеводного и липидного обмена при участии цАМФ-зависимого фосфорилирования их молекул

Рассмотренные механизмы регуляции активности ферментов способ­ны изменять скорость обменных процессов очень быстро — в течение нес­кольких секунд или минут и относятся к механизмам срочной регуляции метаболизма. Они активируют энергетические и другие процессы при мы­шечной деятельности.

Регуляция синтеза ферментов. В живых клетках на уровне гене­тического аппарата запрограммировано относительное постоянство количества белков, в том числе так называемых конституционных фер­ментов. Однако при изменении питания, длительном голодании, спор­тивных тренировках количество отдельных белков изменяется. Существу­ет адаптивный контроль биосинтеза белка на уровне отдельных генов, вызывающий индукцию (усиление) или репрессию (уменьшение) скорос­ти синтеза РНК. Индукторами или репрессорами могут быть субстраты ферментов либо продукты данной реакции. Индукция синтеза опреде­ленного фермента приводит к его накоплению при увеличении концентрации его субстрата либо при необходимости усиления скорости его обмена. Репрессия происходит в случаях, когда отсутствует субстрат и фермент уже не нужен или когда клетка экономит свои энергетические ресурсы.

Регуляция синтеза ферментов на уровне генетического аппарата клет­ки может привести к увеличению или уменьшению количества фермента, изменению ферментного состава в клетке, появлению новых изоформфермента. Такая регуляция осуществляется сравнительно медленно — от нескольких часов до нескольких дней и рассматривается как "грубая" ре­гуляция обмена веществ. Она играет основную роль в долговременной адаптации метаболизма организма к физическим нагрузкам.

Многие наследственные нарушения метаболизма связаны с измене­нием генов (мутации), кодирующих синтез ферментов, или системы адаптивного контроля. Это приводит к изменению количества и актив­ности фермента, что вызывает изменение скорости обменных реакций, накопление продукта обмена или субстрата и развитие определенного заболевания.

В процессе приспособления организма к различным факторам среды, при заболеваниях изменяется регуляция изоферментного спектра отдель­ных ферментов. Появление новых изоформ фермента может служить ди­агностическим показателем адаптационных изменений на уровне процес­сов синтеза белка или развития определенного заболевания.

На процессы биосинтеза ферментов на генетическом уровне, кроме субстратов, влияют многие метаболиты и гормоны. В индукции адаптив­ного синтеза белка при мышечной деятельности и тренировке большую роль играет дефицит АТФ и креатинфосфата, а также такие гормоны, как глюкокортикостероиды, тироксин, инсулин, соматотропин и андрогены, которым свойственно приспособительное анаболическое действие. Как показано в работах А.А. Виру и др., регуляторное воздействие этих гормо­нов на активность генома и процессы синтеза белка лежит в основе обес­печения перехода срочных адаптивных реакций в организме спортсмена в долговременную адаптацию.

Гормональная регуляция

Обмен веществ регулируется гормонами, которые выделяются в кровь эн­докринными железами. Участие отдельных гормонов в регуляции метабо­лизма рассмотрено в главе 8. Остановимся более подробно на общих за­кономерностях гормональной регуляции адаптационной перестройки об­мена веществ при мышечной деятельности.

Эндокринная железа отвечает на различные воздействия увеличением или снижением выброса гормонов в кровь относительно его стационарно­го уровня:

При мышечной деятельности уровень отдельных гормонов может из­меняться разнонаправленно в зависимости от интенсивности физических нагрузок и функционального состояния организма. При напряженной мы­шечной деятельности активность многих эндокринных желез увеличива­ется, особенно тех, гормоны которых регулируют мобилизацию, окисление и восстановление энергетических источников. В результате повышается концентрация норадреналина и адреналина (в 5—10 раз активнее норад­реналина), глюкагона, глюкокортикостероидов и соматотропного гормона в крови. Однако концентрация инсулина чаще всего снижается. Указанные гормоны участвуют в регуляции концентрации глюкозы в крови следующим образом:

Снижение концентрации инсулина при физических нагрузках умень­шает поступление глюкозы в ткани и способствует увеличению ее уровня в крови, а повышение концентрации гормонов — антагонистов инсулина (глюкагона, адреналина, кортизола, соматотропина) увеличивает уровень глюкозы за счет мобилизации ее из печени или активации глюконеогенеза. Изменение соотношения этих гормонов влияет на метаболические процес­сы в работающих мышцах и других тканях.

Согласно теории Г. Селье, в адаптации организма к стрессовым фак­торам, в том числе к напряженной физической нагрузке, наиболее важ­ную роль играют гормоны гипофиза и надпочечников. Развитие так назы­ваемого общего адаптационного синдрома контролируется гипоталаму­сом. Гипоталамус интегрирует информацию, полученную из всех частей тела, в том числе иЦНС, и запускает гормональный механизм поддержа­ния относительного метаболического гомеостаза (рис. 106). В первую очередь усиливается секреция катехоламинов адреналина и норадрена­лина мозговым слоем надпочечников. Они активируют распад гликогена в печени и повышают уровень глюкозы в крови, а также распад жиров, т. е. мобилизуют энергетические резервы организма и улучшают энергообес­печение органов и тканей. Далее при повышении концентрации катехола­минов в крови усиливается синтез АКТГ в гипофизе, которые активируют синтез глюкокортикостероидов (кортизола) в коре надпочечников. Корти­зол запускает реакции адаптивного синтеза ферментов, активирует про­цессы новообразования глюкозы в печени из веществ неуглеводной при­роды и мобилизацию жиров, а также снижает синтез белков в тканях, что ведет к повышению уровня аминокислот, необходимых для адаптивного синтеза веществ. Все это создает условия для поддержания высокой ско­рости энергообразования в условиях повышенной потребности тканей в энергии. Адреналин и кортикостероиды при стрессе работают однонап­равленно и обеспечивают большую скорость катаболизма мобилизован­ных энергетических источников. Поэтому эти гормоны называются адап­тивными.

Рис. 106 Участие гормонов гипофиза и надпочечников в обеспечении общей адаптации организма к стрессу

В условиях стресса активируется секреция и других гормонов — глюкагона, гормона роста, вазопрессина. Они также усиливают мобилизацию энергетических ресурсов — углеводных и жировых. Гормон роста усили­вает общий белковый синтез, что приводит к гипертрофии (увеличению массы) надпочечников, а при систематических физических нагрузках — и к гипертрофии скелетных мышц и миокарда. Гипертрофия надпочечников повышает их секреторную функцию. Повышение концентрации катехола­минов и глюкокортикостероидов в крови при длительных физических на­грузках способствует повышению спортивной работоспособности. При стрессовых воздействиях повышается уровень вазопрессина, который ре­гулирует водно-солевой обмен, уменьшая объем выделяемой мочи и уве­личивая объем плазмы крови, что весьма важно для поддержания давле­ния крови и функции сердечно-сосудистой системы. Таким образом эн­докринная система обеспечивает адаптационные изменения метаболизма в условиях изменения среды.

В тренированном организме изменяется реакция эндокринных желез на физическую нагрузку. У спортсменов, специализирующихся в видах спорта, требующих проявления выносливости, не отмечается значительно­го увеличения в крови концентрации адреналина, глюкагона, соматотропина и кортизола под действием физических нагрузок, а концентрация инсу­лина при этом снижается в меньшей степени. Такая гормональная адап­тация к тренировке, вероятно, отражает приспособляемость обмена ве­ществ. Формируется она достаточно быстро (уже через несколько недель) и сохраняется после пяти недель детренировки.

Рис. 107 Механизмы передачи гормонального действия на внутриклеточные процессы

В процессе адаптации организма к физическим нагрузкам наблюдает­ся повышение чувствительности клеток к гормонам и нейрогормонам. Это может вызывать изменения различных процессов в регулируемом органе, так как имеется несколько видов гормонрецепторных взаимодействий и путей передачи их влияния на внутриклеточные процессы. Как следует из рис. 107, связывание гормона с рецептором, расположенным на внешней стороне плазматической мембраны клетки, может приводить к различным конформационным изменениям в мембране, вызывающим:

✵ открытие ионных каналов в нервных и мышечных тканях, изменение мембранного потенциала и уровня ионов в клетке;

✵ активацию фермента тирозинкиназы под воздействием инсулина, которая усиливает синтез белка и процессы фосфорилирования фермен­тов;

✵ активацию аденилатциклазы, катализирующей синтез цАМФ и свя­занные с цАМФ процессы;

✵ образование инозитолтрифосфата или диацилглицерина, которые регулируют скорость процессов фосфорилирования или уровень свобод­ного кальция в клетке.

Опыты на животных показали повышение чувствительности цАМФ-зависимых протеинкиназ к цАМФ как к вторичному передатчику отдельных гормонов в скелетных мышцах под воздействием длительной физической нагрузки. Это может свидетельствовать о возможности более тонкой регу­ляции внутриклеточных процессов при незначительных изменениях уровня гормона в крови, что характерно для тренированного организма. Следова­тельно, при адаптации к физическим нагрузкам гормональная система становится более экономичной, что создает условия для экономного ис­пользования энергетических ресурсов и более эффективного энергообес­печения мышечной деятельности.

Рис. 108 Схема механизма гормональной регуляции образования АТФ в митохондриях

Механизмы гормонального контроля внутриклеточных процессов довольно сложные, о чем свидетельствует раскрытый в последнее время гормональный контроль образования АТФ в процессе окислительного фос­форилирования в митохондриях жировой ткани, представленный на рис. 108. Механизм гормональной активации синтеза АТФ в митохондриях включает:

✵ связывание гормона норадреналина с рецептором на внешней мем­бране клетки;

✵ активацию аденилатциклазы, синтезирующей цАМФ из АТФ;

✵ связывание цАМФ с цАМФ-зависимой протеинкиназой и ее активацию;

✵ цАМФ-зависимое фосфорилирование гормоночувствительной липа­зы, которая расщепляет триглицериды;

✵ открытие блокированного канала в мембране митохондрий, по кото­рому протоны водорода (Н⁺) поступают в митохондриальное пространство;

✵ активацию протонами Н⁺ АТФ-синтетазы, синтезирующую АТФ.

Нервная система регуляции

Важную роль в интеграции и регуляции биохимических процессов на уровне организма играет нервная система: ЦНС постоянно информирует органы и ткани о воздействии внешних факторов и координирует обмен веществ в них, подготавливая организм к мышечной деятельности или кратковременным стрессовым ситуациям обмена веществ. Нервная систе­ма включает около 10¹⁰ нервных клеток — нейронов, которые способны принимать, проводить и передавать сигналы. Нейроны состоят в основном из трех частей — тела, дендритов, принимающих сигналы, и аксона — отростка клетки, который передает сигнал к регулируемым органам (рис. 109, а). Аксон может ветвиться и одновременно передавать сигнал на многие клетки. Нервные клетки, регулирующие сокращение мышц, на­зываются мотонейронами (двигательные нейроны).

Длина аксона мотонейрона, например мотонейрона, иннервирующего мышцы стопы, может достигать 1 метра. Однако нервный импульс пере­дается очень быстро. Скорость возбуждения может достигать 100 м ⋅ с^-1. Это осуществляется за счет работы Na⁺-К⁺-АТФ-азы, которая откачивает Na⁺ из клетки в обмен на К⁺ за счет энергии АТФ и создает движение электрического потенциала (рис. 109, б).

Электрический потенциал покоя на мембране аксона поддерживается в пределах — 70 мВ. Потенциал действия создается быстрым током ионов Na⁺ из внеклеточного пространства внутрь нервного окончания, обуслов­ленным избирательным открытием Na⁺-канала в мембране при раздраже­нии нервной клетки. Одновременно увеличивается проницаемость мем­браны для ионов К⁺, которые выходят из нервного волокна. Восстановле­ние потенциала покоя происходит благодаря выкачиванию ионов Na⁺ на­ружу и закачиванию ионов К⁺ внутрь с участием Nа⁺-К⁺-АТФ-азы, находя­щейся в мембране (см. рис. 109, б).

Передача действия нервного импульса на другие клетки происходит в специальных образованиях, которые называются синапсами. Синапсы — это места контакта нервного окончания с поверхностной мембраной регу­лируемой клетки. Они включают пресинаптическую и постсинаптическую мембраны, а также синаптическую щель (рис. 110). Выделяют электри­ческие и химические синапсы. В химических синапсах передача нервного импульса происходит с участием нейромедиаторов (нейротрансмиттеров). Нейромедиаторами являются такие химические вещества, как ацетил­холин, адреналин, норадреналин, а также дофамин, серотонин, глутамин, глицин, ГАМК и др. Синапс приспособлен к быстрому выбросу нейроме­диатора, образующегося в эфферентных нервных клетках в синаптических пузырьках. Поэтому нервная система оказывает быстрое воздействие на довольно ограниченный участок органа. Поскольку скелетные мышцы ре­гулируются химическими синапсами с участием нейропередатчика ацетил-холина, рассмотрим, каким образом осуществляется такой регуляторный контроль.

Рис. 109 Строение нейрона (а) и процесс образования электрического потенциала действия на аксоне (б)

Ацетилхолин синтезируется из ацетил-КоА и холина в нервных от­ростках с участием фермента холинацетилтрансферазы:

При передаче нервного импульса ацетилхолин выделяется в синап­тическую щель и взаимодействует со специфическим рецептором на постсинаптической мембране рабочего органа (см. рис. 110). Под воз­действием ацетилхолина запускается процесс транспорта ионов через мембрану и ряд других биохимических реакций, обеспечивающих специфическую функцию органов. Ацетилхолин в течение нескольких миллисе­кунд после прекращения действия нервного импульса может расщеплять­ся ферментом ацетилхолинэстеразой до ацетата и холина и прекращает свое медиаторное действие:

Таким образом нервная система обеспечивает регуляцию и интегра­цию многочисленных процессов в органах и тканях, создавая условия для нормального функционирования организма при воздействии различных внешних и внутренних факторов. При нарушении нервной регуляции (де­нервации) в контролируемом органе изменяется интенсивность и направ­ленность обмена веществ, что может вызвать патологические изменения его функции.

Рис. 110 Основные функциональные компоненты синапса

При двигательной активности процесс сокращения скелетных мышц регулируется нервной системой. Ее регуляторное воздействие может про­являться следующим образом:

✵ вовлечением разного количества мышечных волокон (двигательных единиц) в процесс сокращения;

✵ изменением частоты иннервации или активации двигательных единиц;

✵ подключением разных по величине мононейронов — малых с низкой возбудимостью или больших с высокой возбудимостью;

✵ подключением различных типов мышечных волокон — быстрых или медленных, которые имеют свои механизмы энергообеспечения;

✵ изменением концентрации ионов в волокнах, которые активируют или ингибируют многие ферментные системы.

В процессе тренировочных занятий совершенствуется нервная регуля­ция в скелетных мышцах, сердце и других органах, что способствует бо­лее экономичной их работе.

Нервные и гормональные сигналы могут усиливать, ослаблять или ви­доизменять эффекты друг друга. Примером одновременного и согласо­ванного регуляторного их влияния может служить изменение активности фермента киназы фосфорилазы, стимулирующей распад гликогена (глико­генолиз). Как видно из рис. 105, этот фермент активируется ионами Са²⁺, которые поступают в клетки мышц и печени при воздействии нервного им­пульса или цАМФ, образующегося при участии гормона адреналина. При одновременном их влиянии фермент становится высокоактивным. Таким образом осуществляется тонкая регуляция основного механизма энерго­образования при интенсивной мышечной деятельности в соответствии с потребностями в энергии.

Описанные механизмы не исчерпывают всего многообразия типов ре­гуляции метаболизма и не раскрывают всей их сложности. Важную роль в интеграции обмена веществ и его адаптации при мышечной деятельности выполняют определенные органы и ткани.